紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌療效與安全性Meta分析

汪寶樁，孟光興

（廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥商學(xué)院，廣東 中山 528400）

卵巢癌侵襲性強(qiáng)、診斷難，在婦科腫瘤疾病中其發(fā)病率排第三，死亡率居首[1]。由于其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高且早期無典型癥狀，且大約70%的患者疾病發(fā)展到晚期才被確診，其5年生存率僅為27%[2]。目前，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類綜合化學(xué)治療(簡稱化療)是卵巢癌的主要治療方式，但70%的患者仍會復(fù)發(fā)，且約25%復(fù)發(fā)患者對鉑類藥物耐藥[3]。紫杉醇是從植物提純而來的高效廣譜抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制為破壞微管再生系統(tǒng)，促進(jìn)微管蛋白聚合，作用于G2和M期影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂，并致使其死亡[4]。雖然紫杉醇在卵巢癌化療中活性較強(qiáng)，但用藥選擇性差，易引起不良反應(yīng)；同時(shí)，由于在水中溶解度低，需添加助溶劑，易造成過敏反應(yīng)[5]。紫杉醇脂質(zhì)體是利用脂質(zhì)體雙分子層包封紫杉醇，改變藥物在體內(nèi)的分布，避免助溶劑導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，降低毒副作用，提高患者耐受性[6]。本研究中對納入文獻(xiàn)采用Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），盲法不限；納入研究的語言為中文和英文，研究地域不限；研究對象為經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為卵巢癌的患者，化療前受試者心、肝、腎功能均正常，血尿常規(guī)及心電圖等檢查無異常，性別、年齡不限；干預(yù)措施為試驗(yàn)組給予紫杉醇脂質(zhì)體、對照組給予紫杉醇，或兩組均采用相同基礎(chǔ)治療，同時(shí)試驗(yàn)組加用紫杉醇脂質(zhì)體，對照組加用紫杉醇；結(jié)局指標(biāo)為總有效率[按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定和進(jìn)展(CR＋PR)]；不良反應(yīng)，按WHO的抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ度）判斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；結(jié)局指標(biāo)不符合研究；伴嚴(yán)重感染疾病；心、肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷；多次發(fā)表的同一研究(僅保留信息最全的1篇)；會議報(bào)道及案例報(bào)道。

1．2 檢索策略

檢索的國外數(shù)據(jù)庫：PubMed，Embase，Cochrane Library和 Web of Science，英文檢索詞為“Ovarian Neoplasms” “Paclitaxel Liposome” “Paclitaxel” “Randomized Controlled Trial”，上述檢索詞以主題詞和自由詞形式進(jìn)行檢索。檢索的國內(nèi)數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))，中文文獻(xiàn)檢索詞為“卵巢癌”“紫杉醇脂質(zhì)體”“紫杉醇”等。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間為自建庫至2018年3月。

1．3 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

最終納入15篇，然后由2位研究者分別獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，若有不同意見，則在第3位研究者協(xié)助下確定。提取內(nèi)容包括一般信息（題目、作者、發(fā)表年份和病例數(shù)）、研究特征（分組方法、各組患者的基線數(shù)據(jù)、干預(yù)及對照措施）、結(jié)局指標(biāo)（總有效率、不良反應(yīng)）。采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊（5．0．1版）對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[7]，包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏情況、是否采用盲法、結(jié)果是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果，以及其他可能的偏倚。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5．3統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差作為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)值均給出估計(jì)值及95%置信區(qū)間（95%CI）。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0．10，I2≤50% ），則采用固定效應(yīng)模型分析；若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0．10，I2＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性較大，不適合定量合成數(shù)據(jù)，則僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初步檢索出162篇文獻(xiàn)；閱讀標(biāo)題和摘要初篩，排除不相關(guān)和重復(fù)文獻(xiàn)81篇；閱讀原文全文復(fù)篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)66篇；最終納入15篇RCTs[8-22]，合計(jì)1 088例患者。各研究患者例數(shù)均為40～120，年齡22～79歲。15篇文獻(xiàn)均提到采用隨機(jī)分組[8-22]，但僅有3篇具體描述采用隨機(jī)數(shù)字表法[10，12，16]。15項(xiàng)研究中分配隱藏、盲法及其他可能的偏倚均不清楚，無選擇性報(bào)道結(jié)果，文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)完整。

2．2 Meta分析結(jié)果

2．2．1 總有效率

15篇文獻(xiàn)[8-22]報(bào)道了總有效率。546例患者采用紫杉醇脂質(zhì)體，其中365例完全緩解或部分緩解；542例患者采用紫杉醇，其中342例完全緩解或部分緩解。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1．00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模式分析。結(jié)果顯示，紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌療效相似[OR＝1．20，95%CI（0．92，1．55），P＝0．18]，詳見圖1。

2．2．2 不良反應(yīng)

1)血液系統(tǒng)

白細(xì)胞減少：14個(gè)研究[8，10-22]報(bào)道，試驗(yàn)組299例，對照組 327例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．70，95%CI（0．51，0．94），P＝0．02]。詳見圖 2 A。

血紅蛋白減少：9 個(gè)研究[8，12-13，16-17，19-22]報(bào)道，試驗(yàn)組94例，對照組132例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．36，I2＝9% ），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．54，95%CI（0．38，0．76），P＝0．0006]。詳見圖 2B。

血小板減少：12 個(gè)研究[8，10-14，16-17，19-22]報(bào)道，試驗(yàn)組152例，對照組183例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．63，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血小板減少發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．56，95%CI（0．38，0．81），P＝0．002]。詳見圖 2 C。

2)非血液系統(tǒng)

脫發(fā)：12 個(gè)研究[8，10-14，16-17，19-22]報(bào)道，試驗(yàn)組 291 例，對照組 304例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組發(fā)生率無明顯差異[OR＝0．70，95%CI（0．46，1．06），P＝0．10]。詳見圖3 A。

圖2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

圖3 兩組治療導(dǎo)致非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)Meta分析

肌肉痛：13 個(gè)研究[8，10-14，16-22]報(bào)道，試驗(yàn)組 74 例，對照組 217例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．78，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．21，95%CI（0．15，0．28），P ＜0．000 01]，詳見圖 3 B。

呼吸困難：6個(gè)研究[10-14，21]報(bào)道，試驗(yàn)組 3例，對照組 19例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．92，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組呼吸困難發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．22，95%CI（0．08，0．60），P＝0．003]。詳見圖 3 C。

惡心嘔吐：7 個(gè)研究[10-14，21-22]報(bào)道，試驗(yàn)組 99例，對照組 170例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．24，I2＝25%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．35，95%CI（0．25，0．50），P＜0．000 01]。詳見圖 3 D。

皮疹：12 個(gè)研究[8，10-14，16，18-22]報(bào)道，試驗(yàn)組 23 例，對照組 93例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．68，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組皮疹發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．21，95%CI（0．13，0．34），P ＜0．000 01]。詳見圖 3 E。

面部潮紅：4 個(gè)研究[8，12-13，21]報(bào)道，試驗(yàn)組 35 例，對照組 64例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．17，I2＝40%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生率明顯低于對照組[OR＝0．41，95%CI（0．25，0．68），P＝0．0005]。詳見圖3 F。

腹瀉：6 個(gè)研究[10-14，21]報(bào)道，試驗(yàn)組 28例，對照組33例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0．65，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異 [OR＝0．80，95%CI（0．45，1．43），P＝0．46]。詳見圖 3 G。

2．3 發(fā)表偏倚分析

采用總有效率為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖分析，其橫、縱坐標(biāo)分別為 OR和 SE[log（OR）]。結(jié)果顯示，15個(gè)研究全部位于95%CI內(nèi)，分布基本對稱，表明納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚對結(jié)果影響可能性不大，詳見圖4。

3 討論

紫杉醇接觸細(xì)胞后結(jié)合微管蛋白，促進(jìn)微管蛋白聚合，致使細(xì)胞有絲分裂停止在G2期和M期，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。由于紫杉醇在水中溶解度小，臨床使用需加入助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，但溶劑在體內(nèi)降解會釋放組胺導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。而脂質(zhì)體作為紫杉醇載體，剔除由溶劑誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，改變體內(nèi)藥代動力學(xué)，能減輕毒副作用。

圖4 總有效率倒漏斗圖

本研究中納入研究Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療卵巢癌總有效率無明顯差異，故兩組療效無差異。試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肌肉痛、呼吸困難、惡心嘔吐、皮疹均及面部潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，但兩組脫發(fā)和腹瀉發(fā)生率無明顯差異。

文中研究雖均提及“隨機(jī)對照”，但大多數(shù)文獻(xiàn)未具體描述隨機(jī)方法，且納入患者的年齡范圍、化療藥物用量、化療周期并非完全一致，部分研究并未描述卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分，所納入研究的盲法、分配隱藏和其他偏倚均不清楚，這些差異可能會影響評價(jià)質(zhì)量。此外，部分結(jié)局指標(biāo)（如面部潮紅）研究病例數(shù)較少，雖然合并分析所得結(jié)論有意義，但仍需更多大樣本、高質(zhì)量RCT確認(rèn)。由于紫杉醇脂質(zhì)體僅在我國上市銷售，本研究所納入研究對象均為中國患者，研究結(jié)果基本不存在異質(zhì)性，所得研究結(jié)論能反映我國患者實(shí)際情況。

綜上所述，與紫杉醇相比，紫杉醇脂質(zhì)體療效相似，且毒副反應(yīng)減少。但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的局限，上述結(jié)論有待更多大樣本、高質(zhì)量的RCT驗(yàn)證。