自膨式金屬支架在結(jié)直腸梗阻中的應(yīng)用進(jìn)展

王世垚，丁永強(qiáng)，胡歡，趙斌，鄭鵬飛，程志斌

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 1.肝膽外科 2.泌尿外科，甘肅 蘭州 730000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的實(shí)體惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率較高[1]，是高齡患者最常見的腸梗阻病因之一，有報(bào)道指出，7%～29%的CRC患者會發(fā)生急性腸梗阻[2]。由于回盲瓣的存在，結(jié)直腸癌引起的腸梗阻通常為閉襻性梗阻，若不及時(shí)解除梗阻，有發(fā)生腸管缺血、壞死甚至穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，故需急診行腸道減壓術(shù)。然而急診手術(shù)（emergency surgery，ES）的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率明顯高于擇期手術(shù)[3-4]。1991年，Dohmoto[5]首先報(bào)道了自膨式金屬支架（self-expandable metallic stenting，SEMS）應(yīng)用于無法切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌伴梗阻患者，并取得了成功。我國于1992年也開始采用記憶合金支架治療結(jié)直腸惡性梗阻，取得了良好的腸道減壓效果[6]。目前，SEMS置入已應(yīng)用于結(jié)直腸的各種良惡性梗阻，有多項(xiàng)研究證明其作為結(jié)直腸癌梗阻的姑息性治療手段以及手術(shù)橋接（bridge of surgery，BTS）都是安全和有效的[7-8]，但考慮到支架置入相關(guān)的并發(fā)癥以及其可能對患者帶來的腫瘤學(xué)結(jié)果的影響[9-11]，SEMS置入仍存在爭議。近年來也有報(bào)道SEMS置入應(yīng)用于右半結(jié)腸梗阻[12]，本文就其在結(jié)直腸梗阻中的應(yīng)用做一綜述。

1 SEMS的置入方式、適應(yīng)證及禁忌證

SEMS的置入方式：X線輔助結(jié)腸鏡下金屬支架置入[13-14]：腸道準(zhǔn)備后，將腸鏡送達(dá)狹窄處，經(jīng)內(nèi)鏡活檢管道插入導(dǎo)絲，X線引導(dǎo)下通過狹窄段，導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管注入造影劑，根據(jù)狹窄情況選擇合適的支架（支架覆蓋狹窄段全部及其近端2 cm以上和遠(yuǎn)端1 cm以上范圍），沿導(dǎo)絲送入并確認(rèn)狹窄處位于支架中部，釋放支架。SEMS置入的適應(yīng)證：⑴ SEMS置入作為結(jié)直腸惡性腫瘤梗阻患者術(shù)前的過渡治療。過去的20年來，SEMS置入已經(jīng)作為左半結(jié)腸癌所致梗阻擇期手術(shù)的過渡治療手段，即手術(shù)橋接（bridge of surgery，BTS），Tomito等[15]認(rèn)為，SEMS置入作為BTS在圍手術(shù)期是安全有效的，但長期腫瘤學(xué)效果仍需大量臨床研究加以論證。⑵ 結(jié)直腸惡性腫瘤的姑息性治療，不可切除的CRC患者的姑息治療是SEMS置入的一項(xiàng)重要適應(yīng)證[16]，SEMS置入可避免行姑息性手術(shù)（腹壁造口）及其并發(fā)癥。⑶ 應(yīng)用于具有高危手術(shù)因素的患者，如心腦血管疾病、糖尿病、凝血機(jī)制障礙等，作為永久或者暫時(shí)的治療措施。⑷ 治療腸道的各種良性狹窄[17]。⑸ 治療腸道外腫瘤壓迫引起的腸道梗阻。⑹ 拒絕行腸造瘺，同意或者要求行支架治療的患者。SEMS置入的禁忌證：消化道穿孔、腸壞死以及生命體征不平穩(wěn)或不能耐受操作者。

2 SEMS置入在結(jié)直腸惡性梗阻姑息性治療中的應(yīng)用

在所有的CRC患者中，約22%在第一次就診時(shí)已經(jīng)有肝或其他器官的轉(zhuǎn)移，80%的結(jié)腸癌梗阻患者由于腫瘤廣泛浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重的伴隨疾病等而無法行根治性切除[18]，傳統(tǒng)需急診行腸道腹壁造口來解除梗阻，但急診手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率高，且有腹壁永久造口，患者生活質(zhì)量低。大量的研究[14,19]報(bào)道了SEMS置入對結(jié)直腸癌梗阻姑息性治療的安全性及有效性。為比較SEMS置入與姑息性手術(shù)治療的效果，F(xiàn)inlayson等[20]對128例無法根治的IV期結(jié)直腸癌患者做了回顧性分析，SEMS組技術(shù)成功率為98.5%，臨床成功率為100%，并發(fā)癥發(fā)生率低，為23.1%（再梗阻7.7%，移位7.7%，穿孔4.6%，出血3.1%），僅有7.7%的SEMS組患者需要手術(shù)治療，在30 d及1、2年生存率及總生存期上，兩組結(jié)果無明顯差異，但SEMS組住院時(shí)間及造口率明顯低于手術(shù)組。Ribeiro等[21]對4項(xiàng)RCT研究共125例患者做了Meta分析顯示，SEMS組和ES組的30 d病死率分別為6.3%和6.4%（RD=0.00，95%CI=0.10～0.10，I2=0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均生存時(shí)間分別為279 d和244 d（RD=20.14,，95%CI=42.94～83.21，I2=44%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ES組和SEMS組的臨床成功率分別為96%和86.1%（RD=0.13，95%CI=0.23～-0.02，I2=51%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ES組和SEMS組的永久造口率分別為84%和14.3%（RR=0.19，95%CI=0.11～0.33，I2=28%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SEMS組的住院時(shí)間更短（RD=5.16，95%CI=6.71～-3.61，I2=56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良事件發(fā)生率（RD=0.18，95%CI=0.19～0.54）、ICU住院率（RD=0.01，95%CI=0.08～0.05，I2=7%）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對晚期結(jié)直腸癌梗阻患者，姑息性支架置入是安全、有效的，但需要謹(jǐn)慎操作，減少腸道穿孔、出血等并發(fā)癥。

3 SEMS置入作為BTS在左半結(jié)腸癌及直腸癌梗阻中的應(yīng)用

左半結(jié)腸癌及直腸癌引起的腸梗阻患者通常全身一般狀況差，伴有水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂、細(xì)菌移位等情況，一期吻合率低。對于可根治的左半結(jié)腸癌及直腸癌患者，傳統(tǒng)一期急診處理梗阻，行病灶切除加腹壁造口術(shù)，二期行造口還納，然而急診手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率高，且患者需要承受更多的手術(shù)痛苦，更多的醫(yī)療費(fèi)用，更長的住院時(shí)間，且有臨時(shí)造瘺口，生活質(zhì)量較差，難以被患者接受。目前，SEMS置入可作為BTS避免行造瘺手術(shù)。Crespi-Mir等[22]對7 7例（B T S組5 7例，E S組2 0例）左半結(jié)腸癌及直腸癌梗阻患者做了回顧性分析，BTS組經(jīng)腹腔鏡手術(shù)的患者較ES組多（64.9%vs.5%，P＜0.001），BTS組一期吻合率較ES組高（91.2%vs.55%，P=0.001），BTS組腹壁造口率較ES組低（10.5%vs.50%，P=0.001），BTS組住院時(shí)間較ES組低（7 dvs.12 d，P=0.014），BTS組30 d并發(fā)癥發(fā)生率與ES組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（29.8%vs.50%，P=0.104），BTS組30 d病死率較ES組低（1.8%vs.20%，P=0.015）。Lim等[23]對102例（BTS組55例，ES組47例）左半結(jié)腸癌及直腸癌梗阻患者做了回顧性分析，支架置入的技術(shù)成功率為71%，ES組發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性較BTS組高，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.84，95%CI=0.71～11.3，P=0.139），BTS組平均隨訪48.3（3.1～111）個(gè)月，ES組平均隨訪51.2（1.2～117.1）個(gè)月，BTS組與ES組復(fù)發(fā)率無明顯差異（25.6%vs.21.3%，P=0.500），ES組吻合口和腹膜復(fù)發(fā)較多，BTS組與ES組5年無病生存率（77%vs.73%，P=0.708）和總生存率（86%vs.62%，P=0.064）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SEMS置入作為BTS治療左半結(jié)直腸癌梗阻患者的遠(yuǎn)期療效與急診手術(shù)組相似。Arezzo等[24]對8項(xiàng)RCT研究共497例左半結(jié)腸癌或直腸癌梗阻患者做了Meta分析，BTS組與ES組的60 d病死率分別為9.6%和9.9%（RR=0.99，P=0.97），60 d整體并發(fā)癥發(fā)生率分別為33.9%和51.2%（RR=0.59，P=0.023），臨時(shí)造口率分別為33.9%和51.4%（RR=0.67，P＜0.001），永久造口率分別為22.2%和35.3%（RR=0.66，P=0.003），一期吻合率分別為70%和54.1%（RR=1.29，P=0.043）。SEMS作為BTS有更低的并發(fā)癥發(fā)生率、臨時(shí)造口率、永久造口率，更高的一期吻合率，更少的住院時(shí)間和住院費(fèi)用，但對腫瘤長期預(yù)后似乎沒有影響。SEMS可作為左半結(jié)腸及直腸惡性梗阻的過渡治療，已被多項(xiàng)研究[7-8,25-28]證實(shí)是安全和有效的。

4 SEMS置入在右半結(jié)腸癌梗阻患者中的應(yīng)用

SEMS置入在左半結(jié)腸癌及直腸癌中的應(yīng)用已經(jīng)較為常見，但在右半結(jié)腸癌引起的梗阻中應(yīng)用較少，主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)右半結(jié)腸癌引起的梗阻患者通常一期行腫瘤切除加吻合術(shù)。但部分研究[29-31]表明SEMS置入應(yīng)用于右半結(jié)腸癌引起的梗阻較ES有更低的并發(fā)癥發(fā)生率、臨時(shí)造口率及永久造口率。Ji等[12]對39例右半結(jié)腸癌梗阻患者（SEMS組16例，ES組23例）做了回顧性分析，14例(87.5%)獲得技術(shù)成功，SEMS組腹腔鏡手術(shù)率為93% (13/14)，ES組為12%（3/25），SEMS組和ES組的住院時(shí)間分別為（9.4±3.4）d和（12.4±5.9）d（P=0.089），兩組術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間分別（3.2±2.1）d和（5.7±3.4）d（P=0.019）。Kye等[32]對74例右半結(jié)腸癌梗阻患者（SEMS組25例，ES組49例）進(jìn)行了回顧性分析顯示，兩組遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)切緣長度（P=0.820和0.620）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量（P=0.444）的差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SEMS組和ES組5年總生存率分別為90.7%和73.2%（P=0.172），5年無病生存率分別為76.2%和71.9%（P=0.929），兩組的長期腫瘤學(xué)結(jié)果相似。Morita等[33]對201例結(jié)直腸癌梗阻患者（SEMS組109例，ES組92例，其中右半68例，左半133例）進(jìn)行了對比研究，結(jié)果顯示左半SEMS組一期切除率、一期吻合率、腹腔鏡手術(shù)率明顯高于ES組，而右半SEMS組比ES組僅有較高腹腔鏡手術(shù)率，但住院時(shí)間更長，SEMS置入對左半結(jié)腸癌及直腸癌梗阻患者的益處較右半結(jié)腸癌梗阻患者大。Amelung等[34]對14個(gè)隊(duì)列研究共3 028例（ES組2 873例，SEMS組155例）右半結(jié)腸癌梗阻患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示ES組急診一期吻合患者病死率為10.8%（8.1%～18.5%），SEMS組支架置入后擇期切除吻合的患者病死率為0，ES組和SEMS組主要并發(fā)癥發(fā)生率分別為23.9%（9.3%～35.6%）)和0.8%（0～4.8%），病死率和主要并發(fā)癥發(fā)生率有顯著差異，SEMS組較ES組有較低的吻合口瘺發(fā)生率(0%vs.9.1%)和較低的永久造口率(0%vs.1.0%)。綜上，SEMS置入在右半結(jié)腸癌引起的梗阻患者的應(yīng)用似乎是安全和有效的。

5 SEMS置入在良性結(jié)直腸梗阻患者中的應(yīng)用

良性結(jié)直腸狹窄有很多原因，包括術(shù)后狹窄、憩室疾病和炎癥性腸病等，外科手術(shù)一度被認(rèn)為是良性結(jié)直腸狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但SEMS置入的出現(xiàn)，為結(jié)直腸良性狹窄提供了一種新的治療手段。Lamazza等[35]對10例結(jié)直腸切除術(shù)后出現(xiàn)良性狹窄的患者使用SEMS解除梗阻，10例均成功置入，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，平均隨訪18個(gè)月，7例成功緩解，其余3例只用球囊擴(kuò)張治療成功。Keranen等[36]對21例良性大腸梗阻患者進(jìn)行SEMS置入，他們認(rèn)為與惡性梗阻相比，SEMS在良性狹窄中有更多術(shù)后并發(fā)癥，但對于有手術(shù)禁忌證的良性結(jié)直腸梗阻患者，SEMS置入是其良好的選擇。

6 SEMS置入在腸外惡性腫瘤引起腸道梗阻患者中的應(yīng)用

常見的引起腸道梗阻的腸外腫瘤有子宮癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌和腎癌等，目前支架置入對腸外惡性腫瘤所致腸梗阻的療效還不明確。Faraz等[37]對187例結(jié)腸外惡性腫瘤繼發(fā)大腸梗阻患者進(jìn)行研究，142例患者（75.9%）取得了技術(shù)成功，102例患者(54.5%)取得了臨床成功，手術(shù)不良事件12例（6.4%），臨床成功者3個(gè)月支架閉塞發(fā)生率為14.7%（95%CI=7.8%～21.6%），所有患者支架置入后中位總生存期為3.3個(gè)月（95%CI=3.0～4.1），姑息性支架置入對腸外惡性腫瘤引起的腸梗阻是安全有效的。

7 SEMS置入的并發(fā)癥

支架置入的常見并發(fā)癥為術(shù)后出血、穿孔、再梗阻、支架移位、便意頻繁和里急后重等[9,38-42]，Lee等[43]的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為惡性梗阻伴成角易造成支架置入術(shù)后腸穿孔。Lee等[44]對474例（BTS組164例，姑息性組310例）行支架置入的結(jié)直腸癌梗阻患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，技術(shù)成功率和臨床成功率分別為90.5%和81%，早期穿孔和遲發(fā)性穿孔分別為2.7%（3/474）和2.7%（8/310），21例穿孔患者中，14例行急診手術(shù)（66.7%），穿孔后30d 內(nèi)死亡5例（23.8%），穿孔相關(guān)因素分析中，年齡＞70歲（OR=3.276，95%CI=1.041～10.309）、支架位于乙狀結(jié)腸部位（OR=7.760，95%CI=1.681～35.371）與早期穿孔發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，支架位于脾曲（OR=17.573，95%CI=2.00～154.09）和腹膜外位結(jié)腸（O R=6.1 3 9，9 5%C I=1.150～32.770）與延遲穿孔顯著相關(guān)。李弼民等[45]對263例結(jié)直腸癌梗阻患者進(jìn)行分析，支架置入成功258例（98.1%），不良反應(yīng)發(fā)生率為：穿孔1.1%（3例），出血3.8%（10例），發(fā)熱4.6%（12例），支架移位、脫位發(fā)生率為3.0%（8例）。穿孔是結(jié)直腸支架置入最嚴(yán)重的并發(fā)癥，平均穿孔率為5%（0～60%），穿孔可能與預(yù)后不良有關(guān)，此外，穿孔患者的病死率可能高達(dá)16%[46]。

8 SEMS置入的腫瘤學(xué)安全性

支架置入在結(jié)直腸腫瘤切除后一期吻合率、腹腔鏡手術(shù)率及造口率等方面較急診手術(shù)有明顯的優(yōu)勢，但其對長期腫瘤學(xué)特性的影響仍存在很大的爭議。Maruthachalam等[10]的一項(xiàng)研究認(rèn)為支架置入會增加外周循環(huán)中CEA和CK20mRNA的水平，表明支架置入后腫瘤細(xì)胞在血液中擴(kuò)散。同樣，Yamashita等[9]和Takahashi等[47]研究均證實(shí)SEMS置入增加了血液中游離DNA（cfDNA）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的水平，可能是由于支架置入過程中作用于腫瘤上的剪切力致腫瘤細(xì)胞入血所致。Sabbagh等[11]的一項(xiàng)傾向性評分研究認(rèn)為，支架置入組的總生存期和無病生存期較急診手術(shù)組短，進(jìn)一步對兩組病理結(jié)果分析顯示，支架組的腫瘤潰瘍、瘤周潰瘍及神經(jīng)淋巴管浸潤率明顯高于急診手術(shù)組。Malgras等[48]通過構(gòu)建結(jié)腸癌小鼠模型來研究支架置入的腫瘤學(xué)安全性，結(jié)果表明，支架置入導(dǎo)致小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移增加，總生存時(shí)間縮短。但部分臨床研究[26,32]認(rèn)為，支架置入組與急診手術(shù)組的無病生存期和總生存期無明顯差異。一些體外研究[49-50]表明，施加于結(jié)腸癌細(xì)胞系生長的多細(xì)胞球體(MCSs)上的壓力會顯著降低其增值率，而這種降低與細(xì)胞分裂的減少有關(guān)，與細(xì)胞凋亡的增加無關(guān)。Ki-67參與細(xì)胞周期的調(diào)控，其表達(dá)被用作細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，Matsuda等[51]研究顯示，SEMS置入的機(jī)械操作導(dǎo)致了Ki-67的表達(dá)水平顯著下降，隨后他們研究了SEMS置入前后p27Kip1表達(dá)的變化，以探討Ki-67表達(dá)降低的機(jī)制，結(jié)果顯示p27Kip1表達(dá)顯著上調(diào)，他們認(rèn)為SEMS誘導(dǎo)的機(jī)械壓迫可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖抑制。

9 總結(jié)與展望

近年來隨著SEMS置入技術(shù)的成熟，其在結(jié)直腸良惡性梗阻中的應(yīng)用逐漸普及，SEMS置入在結(jié)直腸癌梗阻的治療上較急診手術(shù)有明顯的優(yōu)勢，提高了手術(shù)的成功率，降低了術(shù)后并發(fā)癥，降低了造口率，減少了住院時(shí)間及住院費(fèi)用，但應(yīng)考慮到其并發(fā)癥如穿孔和支架移位等風(fēng)險(xiǎn)。對于長期腫瘤學(xué)影響，目前爭議較大，就目前的研究，雖然支架置入增加了血液中的ctDNA含量，但支架置入似乎可以抑制局部腫瘤的增殖，且并沒有降低患者的無病生存期和總生存期。然而，目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究來評價(jià)SEMS置入的長期腫瘤學(xué)特性，還需要大規(guī)模、多中心的臨床前瞻性研究加以證實(shí)。