伏立康唑致視覺和精神障礙不良反應分析

趙綠翠，奚 鑫，柏占鋒，劉松青，杜 倩

（重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 ＜捷爾醫(yī)院 ＞，重慶 401120）

伏立康唑是新一代三唑類廣譜抗真菌藥物，抗菌作用強，是侵襲性真菌感染的首選治療藥物。其主要經肝藥酶CYP2C19代謝，藥物相互作用多，個體差異大，不良反應多，即使按藥品說明書推薦的標準劑量給藥，也可能導致藥效不足或發(fā)生藥物毒性反應[1]。一般認為，CYP2C19基因多態(tài)性、治療藥物監(jiān)測（TDM）指標可作為判斷患者對伏立康唑產生藥物反應或調整伏立康唑給藥劑量的依據，但伏立康唑對臨床部分患者的療效或毒性仍不能通過基因多態(tài)性或TDM解釋?，F(xiàn)通過對老年肺部真菌感染患者使用伏立康唑后導致視覺和精神障礙的臨床資料進行分析，探討伏立康唑血藥濃度、基因多態(tài)性及個體差異等因素與發(fā)生藥品不良反應的關系。

1 臨床資料

患者，男，83歲。因咳嗽、咳痰 10年，氣促 3年，加重2 d，于2017年12月31日入院。既往有肺結核病史31年，已治愈，2型糖尿病史21年，血糖控制欠佳。本次入院時患者訴咳嗽、咯黃色膿痰，活動后氣促明顯，伴畏寒、發(fā)熱、流涕等癥狀。入院后胸部CT檢查示：雙肺多發(fā)感染可能，雙側少量胸腔積液；縱隔多個小淋巴結顯現(xiàn)。感染指標：白細胞計數(shù) 13.77 × 109／L，中性粒細胞百分比 94.2% ，C 反應蛋白 76.59 mg／L，均異常。生化檢查：尿素氮 13.57 mmol／L，肌酐 251 μmol／L（估算肌酐清除率15 mL／min），均異常。其余大小便常規(guī)、肝功能、凝血功能指標等檢查大致正常。診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期；2型糖尿?。宦阅I功能不全。

2 藥師參與藥物治療過程

入院后予以左氧氟沙星注射液0.6 g靜脈滴注，每日1次，同時給予霧化氣道管理、化痰、平喘及降糖等對癥治療。入院第4天，患者訴痰液黏稠，不易咳出，查降鈣素原為 41.24 ng／mL（偏高）。入院第 6 天復查 CT，與入院時對比左肺下葉實變范圍擴大，右側胸腔積液基本吸收，其余變化不大。纖維支氣管鏡下可見氣道內大量白色苔蘚狀物質覆蓋氣道。直接觀察可見口腔黏膜處亦有白苔樣物質覆蓋。綜合考慮，真菌感染可能性大，于入院第7天晚上加用伏立康唑。由于患者慢性腎功能不全，會診時臨床藥師認為伏立康唑靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉堆積會進一步造成腎臟損害，建議給予伏立康唑膠囊口服。結合藥品說明書推薦劑量與患者個體情況，建議首劑400 mg，之后改為200 mg，每12 h 1次。此后患者自覺癥狀有所好轉。入院第9天早晨，患者出現(xiàn)視物模糊、重影，伴幻覺、失眠癥狀出現(xiàn)，自覺有“陌生人聊天”“墻上長草”“有人搬磚”等。眼科、神經科會診排除眼部、精神疾病影響。第二次會診后臨床藥師考慮視覺、精神異常為伏立康唑所致可能性大，建議暫時停用，行CYP2C19基因多態(tài)性檢測與伏立康唑TDM。停藥1～3 d后患者視覺、精神癥狀減輕甚至消失。基因多態(tài)性檢測報告顯示為CYP2C19*1／*1型（正常代謝型），血藥濃度（給藥第3天、第5次給藥前的谷濃度）為 3.51 μg／mL。第 3次會診時臨床藥師建議減量使用伏立康唑，由于患者為鼻胃管進食狀態(tài)，服藥困難，給藥方案調整為伏立康唑注射液100 mg靜脈滴注，每12 h 1次，同時加強抗細菌感染治療，根據肌酐清除率計算，將左氧氟沙星注射液調整為注射用頭孢哌酮舒巴坦1.5 g靜脈滴注，每8 h 1次。此后，患者病情明顯好轉，未再發(fā)生不良反應。于入院第25天出院。

3 討論

3.1 伏立康唑致視覺、精神障礙的機制

伏立康唑致視覺、精神障礙等不良反應與血藥濃度過高有關，可通過改變給藥方式（如由靜脈給藥調整為口服給藥）、降低劑量或停藥來改善相關表現(xiàn)[2]。據報道，約30%的患者應用伏立康唑會出現(xiàn)視覺異常，如視力模糊、畏光等，視幻覺癥狀較常見[3]。法國藥物警戒數(shù)據庫資料顯示，伏立康唑所致視覺異常一般出現(xiàn)在初始用藥1周內[4]，不會破壞視網膜和視覺皮層，通常可逆。精神障礙也是伏立康唑導致的常見不良反應，臨床表現(xiàn)以譫妄、幻視幻聽、情感亢奮多見，平均在用藥后（3±2）d出現(xiàn)，停藥后可迅速緩解。伏立康唑血藥谷濃度超過5.5 μg／mL與神經系統(tǒng)不良事件之間存在顯著相關性[5]。但機制尚不清楚，認為可能與伏立康唑能通過血腦屏障有關。本研究中患者既往無眼部、精神疾病史，相關科室會診亦排除疾病本身導致。結合伏立康唑的常見不良反應及用藥時間與癥狀關系的相關性，臨床藥師判斷視覺、精神障礙與伏立康唑相關。

3.2 CYP2C19基因型與藥物相互作用

伏立康唑在體內呈現(xiàn)非線性藥代動力學模型，個體差異大。CYP2C19是其主要代謝酶。CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17這3個位點的突變是造成CYP2C19酶活性差異的主要因素。對于攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3突變的人群，其CYP2C19酶活性減弱，使伏立康唑代謝減慢，血藥濃度增加；而攜帶CYP2C19*17突變人群，CYP2C19酶活性增強，使伏立康唑血藥濃度大大降低。CYP2C19*1則為野生基因型[6-7]。CYP2C19的基因多態(tài)性可以解釋伏立康唑個體差異的30% ～50%[8]。本例患者經CYP2C19基因多態(tài)性檢測，其為*1／*1野生型，因此，基因多態(tài)性不是導致本病例不良反應的原因。

在患者的聯(lián)用藥物中，無顯著經過CYP2C19代謝的藥物。伏立康唑在法國上市4年后，法國藥物警戒數(shù)據庫調查，發(fā)現(xiàn)42例視覺障礙患者中有14例合并使用了氟喹諾酮類藥物，表明聯(lián)用氟喹諾酮類藥物可能更易導致伏立康唑視幻覺不良反應[4]。因此臨床藥師推斷，合并使用左氧氟沙星注射液可能是導致視覺、精神障礙的原因之一。

3.3 血藥濃度與伏立康唑藥效／毒性

由于伏立康唑飽和代謝的原因，其呈現(xiàn)個體差異巨大的非線性藥代動力學模型，當伏立康唑劑量增加50%時，其谷濃度上升 0.4～7.7倍[9]，因此應根據 TDM調整伏立康唑的劑量[10]。一般來說，TDM的采血點為藥物濃度達到平臺期時的谷濃度，即服藥后的5～6個半衰期。據伏立康唑片說明書，口服200 mg伏立康唑的半衰期約為6 h。但呈劑量依賴性，在常規(guī)TDM采血點，難以識別伏立康唑血藥濃度是否達到平臺期，國外許多機構在使用伏立康唑5～7 d后測定其血藥谷濃度，重癥患者也可早期測血藥濃度，以分析伏立康唑是否達到有效治療濃度[11]。目前仍無國際共識來指導伏立康唑的TDM范圍，對于伏立康唑的血藥濃度目標范圍仍有一定爭議。1～6 μg／mL 或 2～6 μg／mL 的目標范圍相對合理[11-12]。

按上述報道，本例患者的血藥濃度值應為較安全且有效的谷濃度值。但仍發(fā)生了與血藥濃度過高相關的視覺、精神障礙，可能與患者的個體因素（老齡化）或本身對藥物的反應差異有關，也可能與給藥時采取打開膠囊直接胃管投藥導致血藥濃度峰值過高有關。

3.4 伏立康唑用藥分析

患者為老年男性，既往慢性阻塞性肺疾病病與糖尿病病史，且一直血糖控制欠佳，慢性腎功能不全，具有多個真菌感染的高危因素。入院后給予廣譜抗菌藥物治療后，肺部感染病灶有新增、有吸收，纖維支氣管鏡下可見大量白苔樣物質，盡管無細菌培養(yǎng)、病理支持，仍可臨床診斷為真菌感染，給予經驗性抗真菌治療，且療程較長，即使中途因不良反應而停藥，也應在不良反應癥狀緩解后繼續(xù)給予抗真菌治療。

伏立康唑說明書中提示，老年患者應用本藥品時不需要調整劑量，中重度腎功能不全（肌酐清除率低于50 mL／min）患者僅在利大于弊的情況下使用靜脈制劑，否則宜選用口服給藥，不需要調整劑量，即給予患者正常劑量即可。然而，戴志初等[13]的研究結果表明，老年患者因肝臟清除能力下降，更易導致藥源性精神障礙；對于應用伏立康唑的患者，年齡及每日單位體質量藥物維持劑量是出現(xiàn)精神障礙的危險因素。高齡患者按常規(guī)應用伏立康唑粉劑、片劑時，應警惕出現(xiàn)精神障礙，應給予更多關注?？蛇m當減少每日單位體質量藥物維持劑量或延長給藥時間間隔，可減少精神障礙的發(fā)生。一旦出現(xiàn)精神障礙應立即停藥。

本例患者具有老齡化、聯(lián)用氟喹諾酮類藥物等高危因素。多數(shù)伏立康唑不良事件的發(fā)生往往與藥物濃度較高相關，停藥后不良事件相應癥狀一般會消失[14]，因此出現(xiàn)不良反應后，臨床藥師建議其立即停藥，待癥狀好轉之后擬根據其基因型與血藥濃度結果制訂治療方案，但其基因多態(tài)性與血藥濃度均在正常范圍內。由于視覺、精神障礙均與血藥濃度有關，因此本例患者在不良反應癥狀好轉后仍建議將伏立康唑減量，繼續(xù)服用。

患者當時為鼻胃管給藥，有可能打開膠囊后給藥，導致血藥濃度峰值過高而產生不良反應。因此權衡利弊，改為靜脈給藥。伏立康唑靜脈制劑與口服制劑的轉化，300 mg口服劑量與靜脈注射4 mg／kg相等，而200 mg口服劑量與靜脈注射3 mg／kg相等[11]。本例患者維持劑量為口服伏立康唑膠囊200 mg，每日2次，相當于靜脈注射3 mg／kg，將其血藥濃度降低，臨床藥師認為可調整為每次2 mg／kg給藥，即伏立康唑注射液100 mg靜脈滴注，并密切監(jiān)測肝腎功能，觀察臨床癥狀變化與可能的不良反應癥狀。此后，患者感染癥狀好轉，未出現(xiàn)不良反應。

4 小結

本例患者為老年男性，口服伏立康唑膠囊后第3天出現(xiàn)視覺、精神障礙，停藥后不良反應癥狀消失。CYP2C19基因多態(tài)性與TDM結果均提示患者屬正常代謝且血藥濃度在安全范圍?；颊叱霈F(xiàn)視覺、精神障礙可能與其老齡化、聯(lián)用氟喹諾酮類藥物有關。本次分析結果顯示，伏立康唑個體差異較大，CYP2C19野生型、TDM血藥濃度正常的老齡患者，按說明書推薦的劑量用藥，仍有血藥濃度過高導致不良反應發(fā)生的可能性，需加強用藥監(jiān)護，警惕不良事件的發(fā)生。參考文獻：

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