兒童靜脈血栓栓塞癥的治療
——2018美國血液病學會靜脈血栓栓塞管理指南解讀

戴婷婷，黃建華，尹桃，唐紅英，胡林，黃琪

（中南大學湘雅醫(yī)院 1． 藥學部 2． 血管外科，湖南 長沙410008）

近十余年來，靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）在兒科患者中的發(fā)病率在不斷地增加，但更多的兒科醫(yī)生仍缺乏VTE治療的經(jīng)驗[1]。且國內尚無無相關指南可參考。2018年11月，美國血液病學會（American Society of Hematology，ASH）發(fā)布了《靜脈血栓栓塞管理指南：兒童靜脈血栓栓塞癥的治療》[2]，針對兒童VTE的治療提出了30條推薦意見，內容涵蓋了兒童癥狀性以及無癥狀深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、中心靜脈導管（central venous access device，CVAD）相關靜脈血栓栓塞癥、腎靜脈血栓形成（renal vein thrombosis，RVT）、門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）、顱內靜脈竇血栓形成（cerebral sino venous thrombosis，CVST）等的治療推薦等。本文結合指南的推薦意見和循證醫(yī)學證據(jù)，重點解讀的是如何選擇兒童VTE的治療方式、療程等。通過解讀指南，以期為我國兒童VTE治療提供參考。

1 指南推薦等級分類

依據(jù)循證醫(yī)學的原則[3]，指南將推薦意見分為兩種[4]，一種是“強烈推薦”：這些建議得到了可靠的研究或其他令人信服的判斷的支持，額外的研究不太可能改變該建議。對于臨床醫(yī)生而言，大多數(shù)患者的治療方案應遵循指南建議；另一種推薦意見為“條件性推薦”：此種類型的建議可能會通過后續(xù)其它研究得到加強或改變，這些建議中不同的選擇適合不同的患者，臨床醫(yī)生必須幫助每位患者達到符合其價值觀和偏好的治療決策。

2 DVT和PE的治療

2.1 癥狀性DVT和PE是選擇血栓清除術或放置下腔靜脈過濾器后抗凝？還是單獨抗凝治療？

對于癥狀性的DVT或PE的兒科患者，指南建議單獨抗凝治療，反對使用血栓清除術或放置下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）過濾器后抗凝（條件性推薦）。這是因為雖然在某些情況下（例如繼發(fā)于VTE的心血管疾病），血栓切除術可能是合理的。然而，根據(jù)專家組的經(jīng)驗這種情況很少見，無法通過極少數(shù)的導管血栓切除術案例來評估其可行性。

指南也反對使用IVC過濾器。這是因為專家組考慮了使用IVC過濾器帶來的獲益與風險，并確定其用途應保留用于某些病例（例如有絕對抗凝禁忌的DVT患者）。針對這些建議，指南共納入 8項兒童觀察性研究，共429例受試者，報告的總病死率為1.9%。由于放置過濾器引起的PE發(fā)生率為3.4%，在這些試驗中沒有大出血事件發(fā)生。指南建議IVC過濾器應該是臨時的，并且始終應有明確的移除計劃。當無抗凝絕對禁忌證時，應重新開始抗凝，并且去除過濾器。指南也指出將IVC過濾器置入體質量＜10 kg的兒童身上是不可行的。

對于癥狀性的DVT或PE的兒科患者，指南專家組建議使用抗凝治療而不是不抗凝治療（強烈推薦）。這是因為盡管兒童的直接證據(jù)有限，但有非常強烈的成人證據(jù)表明癥狀性VTE需要抗凝治療。此外，鑒于大多數(shù)VTE發(fā)生在患病的住院兒童中，并且VTE經(jīng)常危及生命。因此，專家組根據(jù)成人的推斷以及兒童癥狀性VTE的潛在后果建議使用抗凝治療。

2.2 無癥狀性DVT或PE選擇抗凝還是不抗凝？

對于無癥狀的DVT或PE的兒科患者，可以抗凝也可以不抗凝治療（條件性推薦）。這是因為成人的研究結果表明絕大部分的無癥狀性VTE不需要治療，此外已發(fā)表的兒科研究報告中，沒有任何數(shù)據(jù)能證明治療無癥狀性DVT能改善治療結局（這是因為通常病例系列研究中沒有設置對照組，因此難以證明抗凝治療和不抗凝治療的效果）。但是由于成人和兒童的VTE之間存在主要的流行病學、解剖學和病理生理學差異[5]，使得需不需要抗凝治療較難推斷。兒童VTE的異質性（上下肢靜脈系統(tǒng)、心臟血管、顱內靜脈）和潛在生理學的異質性（年齡、存在或不存在右向左分流等）導致專家組推薦根據(jù)患者個體因素來做出抗凝或不抗凝的決策。臨床醫(yī)生需要評估患者栓塞并發(fā)癥的風險、兒童的整體狀況、抗凝治療的風險以及父母的偏好來做出治療方式的選擇。

2.3 DVT和PE兒童患者，是選擇溶栓后抗凝？還是單獨抗凝？

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，溶栓不太可能降低發(fā)生復發(fā)性VTE的風險，并且溶栓會增加出血風險。 因此，指南建議溶栓治療應限于危及肢體或生命、且單獨抗凝不太可能成功的病例。對于患有DVT的兒科患者，指南建議單獨抗凝治療，反對溶栓后抗凝治療（條件性推薦）。專家組認為VTE的大小和臨床影響等問題對于確定溶栓的相對風險收益率非常重要。在大多數(shù)情況下，溶栓風險似乎太高而無法獲得潛在利益。與全身溶栓治療相比，目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)來證明通過介入放射學局部溶栓的相對風險及獲益。

對于血流動力學不穩(wěn)定的PE兒童患者，指南建議溶栓后抗凝治療，而不是單獨抗凝治療（條件性推薦）。而對于次大面積PE兒科患者，指南建議單獨抗凝治療，反對溶栓后抗凝治療（條件性推薦）。這是因為專家組認為，次大面積PE患者血流動力學尚穩(wěn)定，而血液動力學不穩(wěn)定的PE會危及生命，而標準抗凝治療的起效時間較慢，因此血流動力學不穩(wěn)定的PE兒童患者，指南建議溶栓后抗凝治療。

2.4 抗凝藥物的選擇

ASH指南專家組建議在患有癥狀性DVT或PE的兒科患者中使用低分子肝素LMWH或維生素K拮抗劑（條件性推薦）。具體藥物的選擇應取決于患者的價值觀和偏好、衛(wèi)生服務資源、合并癥等。對于大多數(shù)病例，指南建議使用LMWH而非普通肝素UFH，因為LMWH具有以下優(yōu)勢：藥代動力學反應更容易預測、所需實驗室監(jiān)測和劑量調整更少、皮下給藥(因此不需要專用的靜脈給藥導管)以及發(fā)生免疫性血小板減少癥和骨質疏松的風險可能更低[6]。指南也不推薦使用直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC）包括直接凝血酶抑制劑達比加群和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。因為這些藥物在兒科患者中應用的資料十分有限，大多數(shù)研究都是在兒童中評估藥物PK/PD特性的I期臨床試驗[7]。

2.5 抗凝治療的療程

對于誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者，指南建議使用抗凝治療≤3個月（條件性推薦）。兒童期的血栓形成幾乎都為“誘發(fā)性”，即原因為可以識別的基礎疾病和危險因素。最常見的危險因素是留置中心靜脈導管（central venous catheter，CVC），其他危險因素包括手術、創(chuàng)傷、感染等。專家組指出，對于兒童誘發(fā)性的DVT或PE，最佳抗凝治療的確切持續(xù)時間尚不清楚，目前正在進行的研究比較了不同抗凝持續(xù)時間的獲益和風險。在繼發(fā)因素得到解決的情況下，治療＞3個月是不合理的。但是對于持續(xù)存在引起DVT / PE的致病風險因素的患者，可以考慮更長時間的抗凝。

對于非誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者，指南建議使用抗凝治療6～12個月（條件性推薦）。如果沒有明確的疾病或危險因素（包括CVC）會使患者易于形成血栓，則考慮非誘發(fā)性VTE。兒童很少發(fā)生非誘發(fā)性血栓形成。非誘發(fā)性VTE的治療與誘發(fā)性VTE類似，但療程更長（6～12個月而非 3個月）。由于非誘發(fā)性的DVT或PE兒科研究數(shù)據(jù)很少，因此只能通過成人數(shù)據(jù)來推斷可能延長抗凝治療療程有利于降低VTE復發(fā)率。但是由于與成人相比，兒童的出血風險和延長抗凝療程對生活質量的影響會更高，所以對于非誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者的抗凝療程，應綜合考慮患者的價值觀和偏好。

3 CVAD相關性血栓的治療

3.1 兒童癥狀性CVAD相關性血栓形成患者，應該去除功能正常的CVAD嗎？

CVAD是兒童VTE最常見的危險因素，在新生兒中，約90%的VTE與CVAD相關，而在年齡較大的兒童中其相關性超過60%[5]。在一項納入193例置入CVAD的嬰兒的病例系列研究中，中心靜脈或心內血栓形成的發(fā)病率為13%[8]。

在癥狀性CVAD相關性血栓形成的兒科患者中，指南建議無需移除功能正常的CVAD（條件性推薦）。這是因為如果插入新的CVAD會引起新的血管內皮損傷，進而導致新的血栓形成。因此專家組認為，單獨的抗凝藥物治療癥狀性CVAD相關性血栓可能使得并發(fā)癥最小化，因此不需要拔除功能正常的導管。

但是對于雖然進行了抗凝藥物治療，但血栓癥狀繼續(xù)惡化的患者，指南建議在此種情況下可以拔除也可以不拔除功能正常的CVAD（條件性推薦）。如果可以容易地獲得替代的靜脈通路，那么在患者癥狀惡化情況下去除CVAD是合適的。臨床醫(yī)生需考慮保留現(xiàn)有的靜脈通路的價值、潛在的感染風險和血栓癥狀進一步惡化等的風險，進行個體化的治療。

3.2 兒童癥狀性CVAD相關性血栓形成患者，應該去除無功能的或不再需要的CVAD嗎？

對于無功能的或不再需要的CVAD，指南推薦去除導管，對于無功能的或不再需要的CVAD，指南推薦去除導管，并且建議抗凝治療數(shù)天后去除CVAD，而不是立即（條件性推薦）。這是因為如果在沒有中心靜脈通路的情況下可以充分進行原發(fā)病的治療，去除導管可以避免感染等發(fā)生。由于在經(jīng)過幾天的抗凝治療后，可以盡量避免因移動栓子導致PE或反常腦卒中的潛在風險。

3.3 CVAD相關的淺靜脈血栓形成應該使用抗凝治療嗎？

指南建議在CVAD相關性淺靜脈血栓形成的兒科患者中可以使用抗凝治療或不抗凝（條件性推薦）。雖然基于此建議的直接或間接數(shù)據(jù)非常少，但AHA指南專家組的集體經(jīng)驗表明，在大多數(shù)患者中，不進行抗凝治療是合理的。然而專家組表示對于CVAD仍在發(fā)揮作用并且仍需要靜脈通路的患者以及癥狀進展的患者，抗凝治療是合理的。

4 右心房血栓形成的兒科患者應使用溶栓或手術血栓切除術后抗凝還是單獨抗凝治療？

對于患有右心房血栓形成的兒科患者，指南建議單獨抗凝治療，反對溶栓或手術血栓切除術后抗凝（條件性推薦）。指南納入了28項觀察性研究（病例系列研究或病例報道，沒有間接使用成人數(shù)據(jù)），這些研究中總共包括41例未接受抗凝治療和30例僅接受抗凝治療的患者，以及65例接受溶栓或血栓切除術的患者。這些研究結果表明，在65例接受溶栓或血栓切除術的患者中，有10例（15.4%）死亡（其中溶栓4例死亡、血栓切除術6例死亡）。而30例單獨接受抗凝治療的患者中有 2例（6.7%，沒有說明是否與VTE相關）死亡，而41例未接受抗凝治療的患者中有4例（9.98%）死亡。

指南專家組指出由于這些研究中存在非常嚴重的偏倚和不精確性，因此這些治療措施帶來的臨床獲益和風險是不確定的。鑒于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，專家組認為在大多數(shù)情況下單獨使用抗凝治療是合理的。然而在個別情況下，血栓的血流動力學狀態(tài)、大小和活動性可能決定更積極的治療，血栓切除術與溶栓治療的選擇取決于患者和家屬的可接受性以及干預措施的可行性。臨床醫(yī)生應根據(jù)患者具體病情選擇相應的治療措施。

5 新生兒RVT的治療

兒童的RVT大多繼發(fā)于腎病綜合征和腎移植[9]。對于新生兒RVT患者，指南建議使用抗凝治療（條件性推薦）。這是因為為避免RVT導致的高血壓和腎臟損害，專家組認為抗凝治療具有潛在的獲益。同時指南指出疾病的嚴重程度、年齡、孕齡和血小板減少程度將影響抗凝治療的出血風險。

對于非危及生命的新生兒RVT，指南建議單獨抗凝治療，反對溶栓后抗凝治療（強烈推薦）。該推薦的證據(jù)來自于9項觀察性研究，共175例患者，其中接受溶栓治療的患者獲益非常小。指南專家組認為與這些研究納入的接受溶栓的患者通常病情更嚴重、有雙側RVT、并且有較差的腔靜脈受累有關，并且研究者沒有針對這些因素進行調整，因此可能使得溶栓的獲益較少。然而，該小組高度重視避免溶栓的潛在出血風險，特別是在新生兒中，因此對死亡風險非常低的病例（即單側RVT）提出了這一建議。因此，盡管質量證據(jù)質量很低，但由于高質量的傷害或高成本證據(jù)，專家組提出了強有力的建議。

對于危及生命的RVT的新生兒中使用溶栓，指南建議溶栓后抗凝治療，而不是單獨抗凝治療（條件性推薦）。當病情危及生命（即雙側血栓形成）時，專家組認為溶栓的獲益大于風險。

6 新生兒PVT的治療

兒童可能會因肝移植、感染、脾切除、鐮狀細胞病、化療或存在抗磷脂抗體而繼發(fā)PVT[10]。對于閉塞性血栓、肝移植后PVT和先天性、特發(fā)性PVT的兒科患者，指南建議使用抗凝治療（條件性推薦）。而對于非閉塞性血栓或門靜脈高壓的PVT兒科患者，則不建議使用抗凝治療（條件性推薦）。指南共納入了3項觀察性研究，其中兩項是臍靜脈導管插入術的隨訪研究，這兩項研究中共報告了100例新生兒中的43例和100例新生兒中的 1例發(fā)生了PVT。第三項研究報告了133例患有PVT的兒童回顧性隊列。在沒有抗凝治療的患者中，70%至77%的非閉塞性血栓患者和31%至48%的閉塞性血栓患者自發(fā)消退PVT。由于這些研究中存在非常嚴重的偏倚以及估計數(shù)不精確，因此影響的確定性非常低。

指南提出對于不抗凝的兒童，后續(xù)器官功能的監(jiān)測很重要，因為若出現(xiàn)器官功能障礙，可能需要重新調整治療方案。

7 CVST的治療

ASH指南專家組建議在沒有出血的CSVT兒科患者中使用抗凝治療（強烈建議）。雖然指南引用的是成年患者的間接證據(jù)，并且證據(jù)確定性也非常低，但仍然強烈推薦抗凝治療。

對于有出血的CSVT兒科患者，指南仍推薦使用抗凝治療（條件性推薦）。由于指南納入的研究中腦出血患者缺乏特異性證據(jù)，該小組的集體專業(yè)知識表明，出血性CSVT患者的預后較差，導致該建議具有條件性。

對于CSVT患者，指南不建議溶栓后抗凝。相反指南推薦單獨抗凝治療（條件性推薦）。雖然指南引用的證據(jù)并未明確區(qū)分全身溶栓與導管溶栓，但由于接受溶栓治療的患者可能使病情加重，結果更差，導致證據(jù)溶栓獲益的確定性非常低。同時也沒有足夠的數(shù)據(jù)來支持從干預中受益的特定亞組。根據(jù)專家組的集體經(jīng)驗，對于沒有缺血證據(jù)的CSVT兒童，沒有理由使用溶栓治療。

8 先天性蛋白C缺乏導致的暴發(fā)性紫癜的治療

新生兒暴發(fā)性紫癜是一種罕見的危及生命的疾病，其特征為彌散性血管內凝血及出血性皮膚壞死。ASH指南專家組建議在蛋白C缺乏導致的先天性暴發(fā)性紫癜的兒科患者中使用蛋白C替代而不是抗凝治療（條件性推薦）。由于蛋白C替代品的長期有效性優(yōu)于抗凝治療，并且沒有抗凝治療的出血風險，因此指南推薦使用其治療，但是蛋白質C價格昂貴可能限制了它在部分人群中的使用。

對于蛋白C缺乏而患有先天性暴發(fā)性紫癜的兒科患者，指南提出可以進行肝移植或不進行肝移植（條件性推薦）。肝移植雖然可以有效治療蛋白C缺乏癥，但移植后存在急性和慢性風險和護理負擔。但另一方面，隨著兒童的成長，蛋白C替代品的長期維持變得越來越昂貴和困難，并且長期抗凝治療具有顯著的出血風險。因此，指南提出其最佳治療方式取決于患兒家庭的價值觀和偏好，以及當?shù)氐男l(wèi)生服務因素。

目前兒童血栓栓塞性疾病的治療主要是根據(jù)成人的數(shù)據(jù)外推得來的，關于新生兒和兒童年齡組中的治療策略以及治療藥物的安全性和有效性現(xiàn)有資料非常有限，因此對患者的治療必須權衡其獲益和風險。指南中強烈推薦的建議較少，大多都是條件性推薦，即不同的選擇適合不同的患者。對于臨床醫(yī)生而言，則需要根據(jù)患者的具體情況和條件來做出相應的治療決策。