產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與妊娠相關(guān)疾病的關(guān)系

黃文樂 麻艷艷 錢益宇 華瑩

鄰苯二甲酸酯作為增塑劑廣泛用于各種化工產(chǎn)品，在人們的日常生活中無處不在，胎兒期是受到鄰苯二甲酸酯的不利影響的易感時期[1]，因此，母體鄰苯二甲酸酯水平升高令人擔(dān)憂。由于它的內(nèi)分泌干擾作用，產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露影響母體的甲狀腺激素和性激素水平及孕婦的25（OH）D循環(huán)總量水平，并與妊娠期血糖紊亂和血壓升高的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文從甲狀腺激素和性激素水平、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、維生素D穩(wěn)態(tài)等方面對產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與妊娠相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述。

1 產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與母體甲狀腺激素的關(guān)系

母體甲狀腺素對于胚胎發(fā)育至關(guān)重要，它供應(yīng)著甲狀腺激素依賴性組織，因此妊娠期甲狀腺功能紊亂與嚴(yán)重的生殖和圍生期并發(fā)癥有關(guān)，如生長遲緩、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全、早產(chǎn)等[2]。越來越多的證據(jù)表明，甲狀腺很容易受到鄰苯二甲酸酯的內(nèi)分泌干擾作用，但還沒有足夠的證據(jù)表明產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露對妊娠期母體甲狀腺激素的影響。

眾所周知，胎兒甲狀腺在妊娠12周之前是無功能的，胎兒僅依賴于母體三碘甲狀腺氨酸（triiodothyronine，T3）和甲狀腺素（thyroxine，T4）。因此，鄰苯二甲酸酯暴露對妊娠早期甲狀腺功能改變的影響至關(guān)重要。Yao等[3]進(jìn)行了一項大型隊列研究，檢測產(chǎn)婦尿樣中的鄰苯二甲酸酯代謝物，并檢測孕10周左右收集的血清樣本和分娩時收集的臍帶血樣本中的甲狀腺激素水平，結(jié)果顯示尿樣中鄰苯二甲酸單芐酯（monobenzyl phthalate，MBzP），鄰苯二甲酸單乙基己基酯（monoethylhexyl phthalate，MEHP）和單（2-乙基-5-羥基己基）鄰苯二甲酸酯[mono（2-ethyl-5-hydroxyhexyl）phthalate，MEHHP]的濃度與母體 T4和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）呈負(fù)相關(guān)，與母體促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）呈正相關(guān)，但在臍帶血清中甲狀腺激素與尿樣中鄰苯二甲酸酯代謝物之間沒有顯著相關(guān)性[3]。Huang等[4]收集了需要進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)的孕婦的血液、羊水和尿液樣本，在染色體檢測正常的情況下，調(diào)整了年齡、孕周、T4結(jié)合球蛋白和尿肌酐影響后，發(fā)現(xiàn)在孕早期，尿中鄰苯二甲酸單丁酯（monobutyl phthalate，MBP）與孕婦血清T4呈顯著負(fù)相關(guān)，但尿中鄰苯二甲酸單異丁基酯（monoisobutyl phthalate，MiBP）與血清 FT4呈正相關(guān)。這些研究均表明在妊娠早期鄰苯二甲酸酯暴露會改變母體血清T4的水平，而妊娠早期T4水平的變化可能是胎兒發(fā)育異常或流產(chǎn)的潛在危險因素，所以應(yīng)該強調(diào)減少孕期鄰苯二甲酸酯的暴露[3-4]。

為了研究孕期鄰苯二甲酸酯暴露對甲狀腺功能損害潛在易感時期，Johns等[5]在孕期的兩個時間點（孕18±2周和孕26±2周）收集尿液和血清樣本，在橫斷面分析中，他們觀察到第一時間點的母體血清FT4與MiBP呈正相關(guān)，而血清FT3與單（3-羧丙基）鄰苯二甲酸酯[mono（3-carboxypropyl）phthalate，MCPP]和鄰苯二甲酸單羧辛酯（monocarboxyoctyl phthalate，MCOP）呈負(fù)相關(guān)，在第二時間點這兩種相關(guān)性更強。此外，第二時間點尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物與FT4呈負(fù)相關(guān)，尤其是鄰苯二甲酸二辛酯代謝物 [metabolism of di（2-ethylhexyl）phthalate，DEHPm]；在縱向分析中，他們檢測到FT3與MCPP呈顯著負(fù)相關(guān)，而兩次時間點的尿液鄰苯二甲酸酯代謝物均與TSH呈正相關(guān)，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。此外，2016年 Johns等[6]分別在妊娠約 10、18、26和35周時，檢測孕婦尿液樣本中的9種鄰苯二甲酸酯代謝物的濃度和血漿樣本中甲狀腺激素含量。他們發(fā)現(xiàn)DEHP代謝物與孕10周和孕18周時血清TSH呈負(fù)相關(guān)，而在妊娠后半期并沒有觀測到顯著的相關(guān)性，對于FT4，他們觀察到除了孕26周時FT4與DEHP代謝物呈負(fù)相關(guān)外，在其他3個孕周上均呈正相關(guān)[6]。

此外，一項來自中國安徽的出生隊列研究招募了孕5~8周、9~12周和13~20周共1 397名孕婦[7]，檢測孕婦血清及尿液樣本中鄰苯二甲酸酯代謝物和甲狀腺激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以孕周進(jìn)行分層分析，顯示早在孕5~8周時，胚胎時期的母體血清MBP和MEHP與T4濃度呈負(fù)相關(guān)。尿單（2-乙基-5-氧己基）鄰苯二甲酸酯[mono-（2-ethyl-5-oxo-hexyl）phthalate，MEOHP]與 TSH 水平之間、尿單（2-乙基-5-羧基戊基）鄰苯二甲酸酯 [mono-（2-ethyl-5-carboxypentyl）phthalate，MECPP]與 T3水平之間及尿單[2-（羥甲基）己基]鄰苯二甲酸酯[mono（2-carboxymethylhexyl）phthalate，MCMHP]和 T3水平之間均呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)過不同孕周分層的橫斷面分析，筆者發(fā)現(xiàn)在第1次訪視（約孕18周）時，血清T4與尿MBP呈負(fù)相關(guān)，與尿MCMHP呈正相關(guān)；FT4與尿鄰苯二甲酸單乙酯（monoethyl phthalate，MEP）和尿 MiBP呈正相關(guān)。尿樣中MEOHP、MECPP和DEHPm等代謝物與第2次訪視（約孕26周）時的血清TSH呈負(fù)相關(guān)，與第3次訪視（約孕39周）時的血清T3水平也呈負(fù)相關(guān)。第1次訪視時的尿鄰苯二甲酸單甲酯（monomethyl phthalate，MMP） 和第 2次訪視時的尿 MiBP、MBP和 ΣDBPm（MMP和MBP）與血清T3水平呈正相關(guān)。另外，第2次訪視時的尿MBP和ΣDBPm水平與臍帶血清中的T3水平呈正相關(guān)。

這些研究結(jié)果表明，孕期接觸鄰苯二甲酸酯可能會改變母體甲狀腺功能。根據(jù)不同孕周進(jìn)行橫斷面分析顯示，其相關(guān)性因孕期接觸鄰苯二甲酸酯的時間點而異。

2 產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與母體性激素的關(guān)系

性激素對于維持妊娠和正常胎兒發(fā)育至關(guān)重要。一些證據(jù)表明產(chǎn)前接觸鄰苯二甲酸酯會改變母體的生殖激素水平[5，8-10]。

在分析孕早期鄰苯二甲酸酯暴露和激素濃度關(guān)系時，Sathyanarayana 等[8]發(fā)現(xiàn)尿中 MiBP、MBzP、MEOHP和MEHHP代謝物與血清雌酮和雌二醇濃度呈正相關(guān)，而DEHP代謝物和單（羧異壬基）鄰苯二甲酸酯（monocarboxyisononyl phthalate，MCNP）與血清游離睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，在另一項包括180名孕婦的多中心隊列研究中，他們發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系因胎兒性別而異，孕育男嬰的孕婦尿MBP與睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)，而尿MEP與血清游離睪酮濃度呈正相關(guān)[9]。

在孕 18±2周，孕 26±2周這兩個妊娠的時間點，Johns等[5]發(fā)現(xiàn)尿MEP和血清孕酮之間呈顯著負(fù)相關(guān)，但血清性激素水平與尿中ΣDEHP代謝物無關(guān)，在孕18±2周時尿MEP與血清性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）水平之間呈負(fù)相關(guān)，而在孕 26±2周時則不然。

一項澳大利亞的妊娠隊列研究也報道了在孕18周時母體血清MEP和SHBG之間的類似的相關(guān)性[10]。該研究還顯示了血清SHBG濃度與孕18周和孕36周時母體血清MEHP濃度呈負(fù)相關(guān)，但與孕36周時血清MECPP和鄰苯二甲酸異壬酯（mono-carboxyiso-nonyl phthalate，MCiOP）濃度呈正相關(guān)[10]。而且，孕 18 周時總的血清鄰苯二甲酸二異壬酯（diisononyl phthalate，DiNP）代謝物與血清中硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S，是腎上腺功能初現(xiàn)和陰毛發(fā)育的生物標(biāo)志物）和雄烯二酮呈正相關(guān)[10]?？傊?，這些研究表明孕期暴露鄰苯二甲酸酯可能會改變母體的性激素水平，而鄰苯二甲酸酯對母體潛在的內(nèi)分泌干擾作用的程度可能取決于其暴露的孕周[5，10]。

這些研究之間的差異可能是由于研究設(shè)計，參與者人口統(tǒng)計學(xué)特征，納排標(biāo)準(zhǔn)和（或）暴露因素的不同。需要更大的樣本量來進(jìn)一步研究而闡明鄰苯二甲酸酯暴露對母體性激素的影響。

3 產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與妊娠期糖尿病之間的關(guān)系

更好地揭示環(huán)境化學(xué)物質(zhì)在孕期糖代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮的潛在作用是很重要的，因為妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）可能對孕婦和胎兒產(chǎn)生長期影響。迄今為止，一些流行病學(xué)研究評估了鄰苯二甲酸酯與妊娠期血糖之間的關(guān)系，但尚無足夠的證據(jù)可以得出明確的結(jié)論[11-14]。

在一項72名孕婦的隊列研究中，調(diào)整尿肌酐，種族（民族）和入組時孕周后，孕早期（平均孕齡12.8周）的糖尿病篩查時尿液中MiBP和MBzP的濃度與餐后1h血糖水平呈負(fù)相關(guān)[11]。運用前瞻性隊列的研究設(shè)計，F(xiàn)isher等[12]在英國調(diào)查了孕10~17周時母親血清鄰苯二甲酸酯代謝物水平與妊娠28周時血糖穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系，他們觀察到血清MiBP和GDM之間存在明顯的非線性關(guān)聯(lián)，且血清MEHP、MCiOP和MEHP/MECPP比值與餐后2h血糖水平呈正相關(guān)。然而，來自加拿大的一項樣本量更大（1 274名）的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，孕早期尿鄰苯二甲酸酯代謝物水平與糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）或 GDM 之間無顯著相關(guān)性[13]。

為了確定產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露是否對GDM危險因素或血糖水平有影響，James-Todd等[14]評估了孕早期尿鄰苯二甲酸酯代謝物水平和孕早期體重指數(shù)（body mass index，BMI）的關(guān)系，也評估了特定時期尿平均鄰苯二甲酸酯代謝物濃度與整個妊娠期體重增加（gestational weight gain，GWG）的關(guān)系，以及孕早期和孕中期尿鄰苯二甲酸酯代謝物濃度與孕中期的血糖水平的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)，尿MEP濃度越高，整個妊娠期體重增長越多，糖耐量受損的概率也越高；尿MBP濃度越高，妊娠期體重增長過多的概率卻降低；而尿MCPP和ΣDEHP濃度越高，持續(xù)的血糖監(jiān)測水平和糖耐量受損概率越低，被檢測的其他尿中鄰苯二甲酸酯代謝物水平與GDM風(fēng)險因素?zé)o關(guān)。

總之，這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于鄰苯二甲酸酯對孕期血糖水平影響的重要信息。然而，采用多種類型的標(biāo)本（包括尿液）在多個時間點的精心設(shè)計的前瞻性研究是迫切需要的，來進(jìn)一步評估鄰苯二甲酸酯的暴露對孕期血糖水平的影響。

4 產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

妊娠期高血壓疾病，包括妊娠期高血壓，先兆子癇，子癇和HELLP綜合征，是孕產(chǎn)婦病死率升高的主要原因之一，其機制復(fù)雜，大致歸因于胎盤因素和母體因素[15]。

一些研究人員假設(shè)母體鄰苯二甲酸酯暴露可能是孕婦先兆子癇的一種病因。一項針對波士頓孕婦的研究表明，孕期鄰苯二甲酸酯暴露與先兆子癇發(fā)病呈正相關(guān)[16]。Cantonwine等[16]在孕 9.7、17.9、26.0 和 35.1 周 4個時間點檢測了孕婦尿鄰苯二甲酸酯水平，并以妊娠20周后收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg且伴尿蛋白測試陽性為先兆子癇的確診標(biāo)準(zhǔn)，他們發(fā)現(xiàn)整個孕期尿DEHP代謝物濃度和妊娠10周左右的尿MEP濃度與孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險增加有關(guān)[17]。在一項縱向的前瞻性的出生隊列研究中，Werner等[18]在孕16周和孕26周期間，收集了來自468名孕婦的尿液樣本，評估了9種鄰苯二甲酸酯代謝物，他們觀察到只有孕16周時的尿MBzP濃度與母體舒張壓升高及妊娠期高血壓疾病風(fēng)險增加顯著相關(guān)[17]。

總之，有限的證據(jù)表明，產(chǎn)前暴露鄰苯二甲酸酯可能會影響母體血壓。鑒于具有內(nèi)分泌干擾作用的鄰苯二甲酸酯在生活中普遍存在，及其對胎盤功能和先兆子癇發(fā)病的影響，進(jìn)一步研究鄰苯二甲酸酯影響孕婦血壓的機制和時機是至關(guān)重要的。

5 產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與母體維生素D穩(wěn)態(tài)的關(guān)系

除了在維持骨骼健康方面的公認(rèn)作用外，孕期維生素D穩(wěn)態(tài)對于正常的胎兒生長和妊娠結(jié)局也是非常重要的。鄰苯二甲酸酯是內(nèi)分泌干擾物并且可以影響孕婦25（OH）D的循環(huán)水平的推斷是合理的。在一項來自波士頓孕婦的前瞻性出生隊列的早產(chǎn)兒的嵌套病例對照研究中，Johns等[18]研究了中位數(shù)為10周和26周的孕婦尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物的重復(fù)測量值與25（OH）D的循環(huán)總量之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)某些尿中鄰苯二甲酸酯代謝物，特別是DEHP代謝物和MCPP的重復(fù)測量值與25（OH）D循環(huán)總量水平呈負(fù)相關(guān)。敏感性分析進(jìn)一步表明，其間的相關(guān)性因種族（族群）而異，并且由于研究中各組不同種族（族群）的人數(shù)不同，在白人女性中的相關(guān)性可能比在黑人女性或其他種族（族群）女性中更準(zhǔn)確。因此，產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露與25（OH）D的循環(huán)總量水平降低相關(guān)，這可能導(dǎo)致不良的孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局，如先兆子癇，自發(fā)性早產(chǎn)和胎兒生長受限[19-20]。未來的研究需要在其他種族/族群孕婦群體中證實這些發(fā)現(xiàn)，并確定不同孕婦群體循環(huán)中25（OH）D的亞臨床變化對公共健康的影響以及通過怎樣的潛在生物學(xué)機制影響維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)。

總之，鄰苯二甲酸酯是一種普遍存在的人體內(nèi)分泌干擾物。越來越多的證據(jù)表明產(chǎn)前暴露鄰苯二甲酸酯，改變了母體的甲狀腺激素和性激素水平,及孕婦的25（OH）D循環(huán)總量水平，導(dǎo)致不良圍生期結(jié)局，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，自發(fā)性早產(chǎn)，胎兒生長受限等。母體鄰苯二甲酸酯暴露在孕期糖代謝紊亂和妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了潛在作用，但是很多研究處于起步階段，且結(jié)果不一致，因此，提供確鑿的流行病學(xué)證據(jù)和機制研究是迫切需要的，為采取預(yù)防或盡可能減少產(chǎn)前鄰苯二甲酸酯暴露的有效措施提供理論依據(jù)。