腺垂體功能減退的診斷研究進展

李朝暉,韋 博#,梁前壘,李 暢

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.神經(jīng)外科;2.特需病房,吉林 長春130033)

腺垂體功能減退(hypopituitorism)可繼發(fā)于鞍區(qū)腫瘤術后、創(chuàng)傷性腦損傷、自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血缺氧性疾病等，由于其臨床癥狀缺乏特異性，臨床上易被忽視。加之腺垂體功能減退的診斷較為復雜，部分相關的檢測方法和確診閾值目前尚無統(tǒng)一的標準，導致臨床容易漏診或誤診[1-3]。為提高對腺垂體功能減退的認識，提高其臨床正確診斷率，本文對腺垂體功能減退診斷的研究進展進行綜述。

垂體各個內(nèi)分泌軸激素的分泌各有其獨自的特點，腺垂體功能的評估需對各個內(nèi)分泌軸的功能進行全面的分析。腺垂體功能減退的診斷主要依據(jù)激素的基礎水平測定和相應的激素激發(fā)試驗[4-6]。腺垂體各個內(nèi)分泌軸功能減退的診斷分述如下。

1 腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退的診斷

生理情況下，腺垂體-腎上腺皮質軸的分泌呈明顯的晝夜節(jié)律，血皮質醇的水平在晨8:00前后達到最高峰，在0點前后降到最低。目前，腺垂體-腎上腺皮質軸功能評價公認的標準為：晨8:00血皮質醇<3 μg/dl(83 nmol/L)，ACTH降低或正?？芍苯优卸锳CTH缺乏。晨8:00血皮質醇>18 μg/dl(500 nmol/L)可排除ACTH缺乏。晨8:00血皮質醇在3 μg/dl-18 μg/dl之間，根據(jù)臨床癥狀懷疑存在腺垂體腎上腺皮質軸功能減退時，需要進一步進行激發(fā)試驗[6-8]。

國際上一致認為，胰島素耐受試驗(ITT)是診斷腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退的金標準。ITT的方法：普通胰島素0.1-0.15 IU/kg靜脈注射，分別于注射后15、30、45、60和90 min采血，檢測血糖和皮質醇水平。血糖降至2.2 mmol/L或基礎血糖的一半以下判定為低血糖誘發(fā)成功，血皮質醇峰值<18 μg/dl(500 nmol/L)可診斷為腺垂體-腎上腺皮質功能減退。ITT具有一定的風險，可引起大汗、肌顫、疲乏等不良反應，需在嚴格監(jiān)護下進行。老年患者、有心臟疾病、腦血管疾病和癲癇病史的患者為禁忌[2-4]。目前國際上廣泛使用ACTH(人工合成的24肽ACTH)激發(fā)試驗來診斷腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退，該試驗的原理為：長期ACTH缺乏導致腎上腺皮質萎縮和ACTH受體水平下降，即使受到一次性的ACTH刺激，腎上腺皮質的分泌功能也不能立即恢復。標準的ACTH興奮試驗方法為：250 μg ACTH(Synacthen或Cortrosyn)靜脈注射，分別于注射后即刻、注射后30 min和60 min采血，測定血皮質醇水平，皮質醇峰值<18μg/dl(500 nmol/L)提示腺垂體-腎上腺皮質功能減退。在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，250 μg的 ACTH對腎上腺皮質的激發(fā)作用太強，部分存在ACTH缺乏的患者皮質醇的分泌也能夠被激發(fā)，有一定的假陰性率。有研究提出給予低劑量的ACTH(1 μg)能夠降低假陰性率，比標準劑量的ACTH在診斷腺垂體-腎上腺皮質功能減退上更準確[3,4,9]。

胰高血糖素激發(fā)試驗(GST)也被廣泛應用于垂體-腎上腺皮質軸功能減退的診斷，1 mg胰高血糖素皮下注射，90、120、150、180、210、240 min后檢測血清皮質醇水平，皮質醇峰值<277 nmol/L可診斷為腺垂體-腎上腺皮質功能減退。有研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素激發(fā)試驗和ITT及ACTH激發(fā)試驗診斷腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退有較高的一致性。促腎上腺激素釋放激素(CRH)激發(fā)試驗給予100 μg CRH刺激ACTH分泌，其診斷價值并不優(yōu)于晨血皮質醇水平的測定，因此，其在診斷腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退中的價值有限[3,4]。美替拉酮(MET)通過抑制腎上腺11β-羥化酶從而抑制11-脫氧皮質醇轉化為皮質醇。美替拉酮激發(fā)試驗診斷腺垂體-腎上腺皮質軸功能減退的敏感性和準確性和ITT相當，但有引起腎上腺皮質危象的風險，且國內(nèi)目前沒有美替拉酮制劑供應，因此臨床應用受限[9,10]。

2 腺垂體-甲狀腺軸功能減退的診斷

腺垂體-甲狀腺軸功能減退的診斷標準比較明確，診斷標準為：血清游離甲狀腺素(FT4)水平低于正常參考范圍，TSH水平下降或正常。TSH激發(fā)試驗并不能額外增加腺垂體-甲狀腺軸功能減退診斷的敏感性和準確性，因此一致認為沒有必要進行TSH激發(fā)試驗[2-5]。

3 腺垂體-性腺軸功能減退的診斷

腺垂體-性腺軸功能減退的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和性腺相關激素的基礎水平檢測。成年男性性欲減退、性功能障礙，非絕經(jīng)期女性出現(xiàn)月經(jīng)稀少或閉經(jīng)，應進行性腺激素水平的檢測。在診斷腺垂體-性腺軸功能減退之前，首先需檢測血清泌乳素水平，因為泌乳素水平升高會引起相似的臨床癥狀。非絕經(jīng)期女性月經(jīng)周期規(guī)律可排除腺垂體-性腺功能減退，如果出現(xiàn)月經(jīng)稀少或閉經(jīng)，雌二醇水平降低(<100 pmol/L)，黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平降低或正常，可診斷為腺垂體-性腺軸功能減退。絕經(jīng)期女性LH和FSH低于正常參考范圍即可診斷為腺垂體-性腺軸功能減退。成年男性晨8:00-10:00睪酮水平低于正常參考范圍，LH和FSH水平降低或正常，可診斷為腺垂體-性腺軸功能減退。促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗對腺垂體-性腺軸功能減退的診斷意義不大，臨床很少應用[11-13]。

4 腺垂體-生長激素軸功能減退的診斷

正常情況下，生長激素(GH)呈脈沖式分泌，大部分是在夜間睡眠時分泌，在午夜12:00時其分泌達高峰。GH的基礎值很低，不能依據(jù)血清基礎GH值來診斷腺垂體-生長激素軸功能減退。血清胰島素樣生長因子(IGF-1)為GH刺激肝臟分泌而成，IGF-1在血液中的濃度相對穩(wěn)定，受晝夜節(jié)律的影響不大，因此，血清IGF-1水平的測定對GHD的診斷具有一定的參考價值。有3種或者3種以上垂體激素缺乏癥以及IGF-1低于正常參考值范圍的患者患有生長激素分泌不足的概率高達97%，因此，IGF-1水平低于正常參考范圍且合并其他3種垂體激素缺乏可診斷為生長激素軸功能減退，無需進一步行GH激發(fā)試驗。IFG-1低于正常參考范圍，并且沒有肝臟和分解代謝方面的疾病，可診斷為腺垂體-生長激素軸功能減退。但IGF-1水平正常不能除外腺垂體-生長激素軸功能減退的診斷，需要進一步行GH激發(fā)試驗[2-4,13-15]。

GH激發(fā)試驗是通過藥物促使GH分泌增加，以觀察血中GH動態(tài)變化，從而了解垂體合成和分泌GH的能力。激發(fā)試驗藥物有胰島素、可樂定、精氨酸、生長激素釋放激素(GHRH)等。ITT是診斷腺垂體-生長激素軸功能減退的金標準，血糖降至2.2 mmol/L或基礎血糖的一半以下為低血糖誘發(fā)成功，GH峰值<3 μg/L可確診為腺垂體-生長激素軸功能減退。生長激素釋放激素+精氨酸激發(fā)試驗(GHRH+arginine test)診斷腺垂體-生長激素軸功能減退的準確性與ITT相當，而且操作簡便，副作用小。方法為靜脈推注1 μg/kg GHRH，30 g精氨酸半小時內(nèi)靜脈滴注，分別于30、60、90和120 min后采血測量GH值。生長激素釋放激素+精氨酸激發(fā)試驗對GH的刺激作用與體質量指數(shù)(body mass index，BMI)相關。因此，生長激素釋放激素+精氨酸激發(fā)試驗診斷腺垂體-生長激素軸功能減退的閾值與BMI相關：BMI<25 kg/m2，GH峰值<11.5 μg/L；BMI在25-30 kg/m2之間，GH峰值<8.0 μg/L；BMI>30 kg/m2，GH峰值<4.1 μg/L[14-17]。

生長激素釋放激素+生長激素釋放肽(GHRH+GH releasing peptide-6，GHRH+GHRP-6)聯(lián)合激發(fā)試驗診斷腺垂體-生長激素軸功能減退的準確性和特異性與ITT相當。方法為：隔夜空腹，1 μg/kg GHRH和1 μg/kg GHRP-6分別靜脈注射，測0、15、30、45、60、90和120 min血清GH值。GHRH+GHRP-6聯(lián)合激發(fā)試驗診斷腺垂體-生長激素軸功能減退的閾值也與BMI相關：BMI<35 kg/m2，GH峰值<15 μg/L；BMI>35 kg/m2，GH峰值<5 μg/L。GHRH+GHRP-6聯(lián)合激發(fā)試驗的缺點為試劑價格昂貴，且臨床上較難獲取。GHRH和GHRP-6聯(lián)合對GH釋放的激發(fā)作用較強，存在一定的假陰性率。胰高血糖素激發(fā)試驗在診斷腺垂體-生長激素軸功能減退中也廣泛應用。方法為：隔夜空腹，肌肉注射1 mg胰高血糖素，測0、30、60、90、120、150、180、210和240 min血清GH值。GH峰值<3 μg/L可診斷為腺垂體-生長激素軸功能減退。該試驗耐受性好，安全，不受BMI的影響，但持續(xù)時間較長，又引起遲發(fā)低血糖的風險[18,19]。

5 小結

腺垂體功能減退的診治在臨床上逐漸引起重視，掌握正確的診斷方法對于開展合理的治療非常關鍵。腺垂體甲狀腺軸和性腺軸功能減退的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和基礎激素水平。腺垂體腎上腺皮質軸和生長激素軸的診斷需結合基礎激素水平和激發(fā)試驗。ITT是診斷腺垂體腎上腺皮質軸和生長激素軸功能減退的金標準。ACTH激發(fā)試驗和胰高血糖素激發(fā)試驗在腺垂體腎上腺皮質軸功能減退的診斷中有重要價值，GHRH+arginine和GHRH+GHRP-6在診斷腺垂體生長激素軸功能減退中發(fā)揮重要作用。腺垂體功能減退的診治需要神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科和內(nèi)分泌科等多學科協(xié)作，使患者得到正確的診斷和合理的治療。