雷珠單抗聯(lián)合中藥治療黃斑病變的研究進(jìn)展

張愷，趙環(huán)宇

雷珠單抗（Ranicizumab）屬于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，是目前治療黃斑病變的一線藥物。雷珠單抗治療黃斑病變效果顯著，但其需要注射使用，并通過多次給藥維持效果，反復(fù)注射不僅增加患者發(fā)生視網(wǎng)膜出血、飛蚊癥、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎[1]的風(fēng)險，而且高昂的費(fèi)用也使得相當(dāng)一部分患者難以承受。另外，單獨(dú)應(yīng)用雷珠單抗還存在水腫難退、治療后1個月左右病癥復(fù)發(fā)等問題。然而，中醫(yī)對于黃斑病變有著傳統(tǒng)且獨(dú)到的認(rèn)識，以現(xiàn)代醫(yī)療手段和思維方式重新審視中醫(yī)傳統(tǒng)治法治則針對黃斑病變的效果，也成為當(dāng)代學(xué)者的一項重要的研究課題。當(dāng)前，中西醫(yī)結(jié)合在治療眼科疾病尤其是黃斑病變已有廣泛應(yīng)用，且效果良好。筆者嘗試按照黃斑病變的疾病分型，通過西醫(yī)、中醫(yī)對該病的認(rèn)識，結(jié)合藥物治療機(jī)理等角度，對雷珠單抗聯(lián)合中藥復(fù)方治療黃斑病變的情況進(jìn)行概括，對其聯(lián)合治療的原理、特點(diǎn)、臨床療效做出總結(jié)，以期為黃斑病變的臨床用藥提供參考和進(jìn)一步研究的思路。

脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularizaion，CNV）又稱視網(wǎng)膜下新生血管，主要病理過程為異常的脈絡(luò)膜血管形成后，突破Bruch膜并在視網(wǎng)膜色素上皮或神經(jīng)視網(wǎng)膜下增殖。目前認(rèn)為CNV形成的原因可能與細(xì)胞因子的釋放、炎癥、脂代謝副產(chǎn)物異常積聚、供血不足等有關(guān)。濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等是黃斑部CNV發(fā)生的最常見原因。

1 濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 （wet age-related macular degeneration，WAMD）,表現(xiàn)為黃斑部視網(wǎng)膜后極部出現(xiàn)CNV，引起視網(wǎng)膜出血、滲出，造成黃斑損害，視力下降。VEGF抑制劑是治療WAMD的首選藥物。Burak Simesek[2]研究了101只眼單獨(dú)應(yīng)用雷珠單抗3年的患者治療情況，發(fā)現(xiàn)注射給藥次數(shù)的增多與視力的改善不具有相關(guān)性，視力較好或較差的患者均未獲得明顯的視力變化，提示單一應(yīng)用雷珠單抗對于WAMD的長期治療效果不明顯。

年齡相關(guān)性黃斑變性在中醫(yī)理論中主要包括肝腎虧虛型、脾虛濕盛型、瘀血阻絡(luò)型三種[3]。其病名首見于《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》，曰：“視瞻昏渺證，謂目內(nèi)外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清也……若人年五十以外而昏者，雖治不復(fù)光明”。

吳權(quán)龍[4]采用自制中藥復(fù)方制劑散血明目片聯(lián)合雷珠單抗眼內(nèi)注射治療WAMD，雖然實驗組、雷珠單抗治療組治療后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜厚度均有改善，但組間差異顯著，單用雷珠單抗組不僅效果較弱，且視網(wǎng)膜滲漏一項無明顯改善，據(jù)分析可能與患者不響應(yīng)雷珠單抗、不適應(yīng)抗VEGF類藥物的治療方式有關(guān)；而中藥散血明目片具有活血化瘀、利水明目等作用，對于血管通透性具有改善作用，因而實驗組出現(xiàn)較少的視網(wǎng)膜滲漏無明顯變化情況。賀鳳嬌等[5]選用益氣復(fù)明湯治療WAMD，憑借其方劑補(bǔ)肝腎、益精血、活血祛瘀、健脾利濕等功效，促進(jìn)患者黃斑部滲出以及水腫的吸收，改善視網(wǎng)膜黃斑部的功能。在雷珠單抗單用有效的前提下，益氣復(fù)明湯與雷珠單抗聯(lián)合給藥組的效果相對于單用組，在總治療有效率、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度改善等方面均有顯著提高。

2 病理性近視

病理性近視（pathologic myopia，PM）患者屈光度通常大于-6.0 D且眼軸進(jìn)行性變長，伴有視網(wǎng)膜色素上皮層萎縮、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離等病理性表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，5.2%～10.3%的PM會伴發(fā)嚴(yán)重威脅視力的CNV[6]。病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（PM-CNV）的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要包括機(jī)械牽拉作用、血流動力學(xué)改變及遺傳學(xué)因素三大理論。

張紅等[7]認(rèn)為，無論是否伴有CNV的病理性近視黃斑出血均為虛證，且以肝腎陰虛為主。肝血腎精虧虛，目失所養(yǎng)，肝郁脾虛，津液運(yùn)化不利，積聚成痰，痰瘀互結(jié)，邪阻而生敗絡(luò)（相當(dāng)于CNV產(chǎn)生），治以補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血活血。

近年來，一些學(xué)者按補(bǔ)腎益精之法，利用駐景方加減治療PM-CNV，獲得了較好的臨床效果。駐景方主藥枸杞子、菟絲子、五味子、車前子、熟地等均為補(bǔ)肝滋腎益精之藥，恰應(yīng)肝腎精血虧虛之證。劉彥江[8]、劉莉[9]選擇駐景方加減配合雷珠單抗治療PM-CNV，延緩了病情發(fā)展及病變反復(fù)次數(shù)，實驗結(jié)果顯示，中藥組方的聯(lián)合給藥使VEGF的表達(dá)相對于單用組進(jìn)一步下降，且聯(lián)用組無明顯不良反應(yīng)。

此外，依照養(yǎng)血活血治則，使用具有活血化瘀作用的經(jīng)典方血府逐瘀湯與雷珠單抗聯(lián)合應(yīng)用[10]，對PM-CNV同樣獲得良好的治療效果。

3 中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變是一種好發(fā)于黃斑區(qū)的特發(fā)性滲出性病變，為局限于黃斑部或其附近的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜非特異性肉芽腫性炎癥，多發(fā)于中青年人群。該病自然病程長，形成的黃斑區(qū)纖維瘢痕會造成中心視力永久損害。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病因多與肝氣郁結(jié)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰濕化熱有關(guān)，治以疏肝解郁，健脾利水化痰為原則，臨床證型主要包括熱邪入絡(luò)型、肝郁化火型、陰虛火旺型三種。其中，病程前期多表現(xiàn)為實證、熱證，病程后期多表現(xiàn)為虛中夾實和肝腎陰虛證[11]。

張麗[12]選用具有活血作用的復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗應(yīng)用于試驗組，連續(xù)治療3個月后，試驗組最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜厚度、黃斑區(qū)出血、滲出、水腫等情況均優(yōu)于單一給藥，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 糖尿病性黃斑水腫

由糖尿病引起的黃斑水腫為糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），現(xiàn)已成為發(fā)達(dá)國家20～64歲工作人群最主要的致盲原因。此類疾病病理機(jī)制復(fù)雜，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能損害引起，其中VEGF是導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞的最主要因素。在過去的10年中，抗VEGF藥物用于黃斑病變已在廣泛研究中被證實有效[13]，此類藥物通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放、降低視網(wǎng)膜血管通透性、保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障而發(fā)揮療效。最常用抗VEGF藥物就是雷珠單抗，其適用于DME伴中度視力障礙的患者[14]。

DME在中醫(yī)學(xué)屬“消渴兼證”“內(nèi)障水腫”[15]“視瞻有色”[16]范疇，多與氣虛、氣血瘀滯，水濕凝聚有關(guān)，氣虛則推動血液無力，血行緩慢，終致脈絡(luò)瘀阻而形成血瘀[17]；血不利則為水，氣虛則血滯水停，形成水腫，最終導(dǎo)致視力降低。

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)的不同認(rèn)識，雷珠單抗聯(lián)合中藥治療DME時，中藥多采用益氣、活血、利水、健脾功效的復(fù)方。龐鳳等[18]采用益氣活血利濕湯（由黃芪、丹參、桃仁、紅花等13味藥物組成）聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療DME。其中，雷珠單抗通過抑制VEGF，起到降低血管通透性、消除水腫的作用。另一方面，益氣活血利濕湯則具有益氣活血化瘀，健脾利濕的功效，可增加眼部血流，改善水濕積聚導(dǎo)致的黃斑水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)。實驗結(jié)果證明，兩種藥物的聯(lián)用對于視力、黃斑熒光滲漏率、視網(wǎng)膜血液循環(huán)、視網(wǎng)膜厚度的改善相比對照組有顯著效果。陶榮三等[19]認(rèn)為，DME多為本虛標(biāo)實，患者通常具有脾虛氣弱，兼有血瘀之癥，故應(yīng)采用健脾益氣、活血化瘀、利水消腫之法。觀察組服用益氣活血利水方（由黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸等組成）隨癥加減聯(lián)合雷珠單抗及激光光凝治療DME，具有改善和穩(wěn)定視力、減輕或消除黃斑水腫、防止黃斑水腫復(fù)發(fā)之效，同時還可以減少雷珠單抗用藥次數(shù)，避免注射給藥的潛在風(fēng)險。另外，首個治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥新藥芪明顆粒，具有滋陰補(bǔ)血、補(bǔ)氣益中、生津止渴、養(yǎng)肝明目等功效[20]，與常用的聯(lián)用中藥復(fù)方相比更注重補(bǔ)益效果，研究表明芪明顆粒對黃斑水腫具有改善作用。肖強(qiáng)[21]、殷莉等[22]比較了芪明顆粒聯(lián)合雷珠單抗給藥組與單用雷珠單抗對DME的治療作用，證明聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效果，且白細(xì)胞介素-6、VEGF、色素上皮衍生因子等血清細(xì)胞因子指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組。宋莉等[23]采用益氣聰明湯加味聯(lián)合雷珠單抗治療DME時，并未采用傳統(tǒng)的滲水利濕之法，而是注重調(diào)肝脾，補(bǔ)肝腎，改善氣血不足，以調(diào)理機(jī)體平衡達(dá)到局部治療的目的。實驗結(jié)果顯示，聯(lián)合給藥的效果最佳，對于恢復(fù)視力、改善水腫、延遲復(fù)發(fā)均有積極效果。

5 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一種發(fā)病率僅低于糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見致盲性眼底血管病變[24]，常繼發(fā)黃斑水腫，且可造成嚴(yán)重的視力損傷，病理機(jī)制可能為血管阻塞導(dǎo)致血管壓力增大，視網(wǎng)膜組織微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致VEGF表達(dá)量增高。

RVO繼發(fā)黃斑水腫在中醫(yī)理論中接近于“絡(luò)損暴盲”“視瞻昏渺”“內(nèi)障水腫”之證。中藥復(fù)方治療該類病癥，以活血、化瘀通絡(luò)為主，同時配伍利水、健脾類藥物改善水腫。

宮俊芳等[25]采用疏血通注射液聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗、激光光凝治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，可有效降低黃斑中心凹厚度，視力改善情況優(yōu)于未使用中藥復(fù)方的對照組，且安全性高。復(fù)方丹參注射液具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心等功效?，F(xiàn)代研究表明，其具有加快血流速度、清除氧自由基、改善微循環(huán)、減少血小板聚集等作用。陸秉文[26]馮亞蘭等[27]采用雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合復(fù)方丹參靜脈滴注治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，其中，復(fù)方丹參靜脈滴注能夠進(jìn)一步抑制VEGF因子上調(diào)，有效減少了雷珠單抗注射次數(shù)。陶榮三等[28]認(rèn)為具有活血化瘀功效的加味四物湯可改善血管阻塞，具有利水消腫的五苓散可消除黃斑水腫，兩組方聯(lián)用，針對RVO繼發(fā)黃斑水腫具有標(biāo)本同治的效果。實驗結(jié)果表明加味四物湯合五苓散加減組合雷珠單抗給藥，長期療效穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率低。姚月蓉[29]認(rèn)為黃斑水腫源于水濕積聚，采用經(jīng)驗方培土消水方聯(lián)合雷珠單抗及激光治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，與單用雷珠單抗組相比，治療后最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度等項目得到顯著改善。

6 小結(jié)

黃斑病癥復(fù)發(fā)率較高，鑒于參與發(fā)病的多種因子影響，雷珠單抗與多種治療方式相組合可能有一定協(xié)同作用，但也存在一系列的問題，如激光是常用的聯(lián)合治療手段，但其不能改善黃斑的微循環(huán)，也無法根治水腫，還會造成永久破壞性視力傷害；曲安奈德的使用易產(chǎn)生眼壓升高、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等問題，與雷珠單抗聯(lián)用往往增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。與上述情況相比，中藥與雷珠單抗聯(lián)用，不僅有效降低雷珠單抗長期注射給藥的高風(fēng)險、高成本，在降低復(fù)發(fā)率、改善視力與水腫情況、維持治療效果、延遲復(fù)發(fā)、減少并發(fā)癥等方面，也彌補(bǔ)了上述治療方式的不足。

目前雷珠單抗聯(lián)合中藥治療黃斑疾病的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量尚屬有限，特別是與中藥提取物聯(lián)用的文獻(xiàn)偏少，存在實驗研究樣本數(shù)量小、研究周期短、缺乏以中藥作為對照組的實驗數(shù)據(jù)，后續(xù)療效尚不明確等問題，難以形成統(tǒng)一的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼桨福R床實際應(yīng)用仍以輔助治療為主。因此，雷珠單抗聯(lián)合中藥治療黃斑病變?nèi)詰?yīng)進(jìn)行長期、大樣本量的應(yīng)用研究，同時提供隨機(jī)對照試驗證實效果，以期為黃斑病變提供更好的治療方案。