青蒿類藥物“扶正祛邪法”治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的中醫(yī)理論探討

陸秉文，李曉宇，謝立科

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是目前全世界第二大致盲性視網(wǎng)膜血管疾病，其臨床特征為眼底靜脈屈曲擴(kuò)張，視網(wǎng)膜沿靜脈分布區(qū)域有出血、水腫和滲出[1]。黃斑水腫（macular edema,ME）是影響患者視力的主要并發(fā)癥，往往造成RVO患者嚴(yán)重的視力障礙[2]。RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)認(rèn)為其產(chǎn)生的原因主要有兩個(gè)方面[3]：其一為血管閉塞后壓力升高導(dǎo)致液體穿過血管壁滲出至相鄰的視網(wǎng)膜組織中；其二為受損靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞可能誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的慢性炎癥、增加炎性介質(zhì)使得血-視網(wǎng)膜屏障障礙，最終導(dǎo)致ME。而長(zhǎng)期ME可導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的纖維化以及視神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，而導(dǎo)致中心視力不可逆性地受損[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)RVO繼發(fā)ME和視網(wǎng)膜缺血的嚴(yán)重程度與黃斑區(qū)微血管損傷密切相關(guān)，靜脈阻塞后組織的缺血、缺氧使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）等微血管損傷因子及核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）等免疫炎性因子釋放增加，均參與了黃斑區(qū)水腫的發(fā)生發(fā)展[5]。

目前臨床上針對(duì)RVO繼發(fā)ME的治療，除針對(duì)病因進(jìn)行治療以外，主要為抗VEGF治療、糖皮質(zhì)激素藥物治療、激光治療、手術(shù)治療等，但存在僅短期療效顯著、易復(fù)發(fā)、并發(fā)癥多、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)[6]。

RVO在中醫(yī)學(xué)可歸于“暴盲”“視瞻昏渺”“視直如曲”等范疇，它是全身性疾病的局部表現(xiàn)[7]。其病因主要是情志和臟腑功能失調(diào)，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，阻于脈絡(luò)以致血溢脈外；肝腎陰虛難以制約肝陽以致肝陽上亢，氣血逆亂而外溢；嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，聚濕生痰，痰凝氣滯，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)瘀阻，血不循經(jīng)而外溢[8]。其病機(jī)的關(guān)鍵是各種原因?qū)е卵鄣酌}道瘀阻損傷而血溢脈外。中國古代文獻(xiàn)記載中未明確提出“黃斑水腫”的病名。但明代王肯堂所著的《證治準(zhǔn)繩·七竅門》中“目?jī)?nèi)外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清”“謂視直如曲，弓弦界尺之類，視之皆如鉤”的描述符合黃斑水腫的癥狀。中醫(yī)藥治療RVO繼發(fā)ME被眾多臨床實(shí)踐證實(shí)是安全有效的，具有低毒、減少并發(fā)癥、降低不良反應(yīng)、方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)[9]。目前對(duì)于RVO繼發(fā)ME的中醫(yī)治療，多采用活血化瘀，利水消腫的治療思路辨證用藥[9]。謝立科教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，概括RVO病機(jī)為“絡(luò)損積阻”，治療上主張“祛積通絡(luò)”（涵蓋理氣化痰祛瘀活血通絡(luò)），而RVO繼發(fā)ME的主要病機(jī)是正虛邪留，正虛者陰虛為主，邪為水濕，治療上主張“扶正祛邪”[16]?；谝陨系恼撌鑫覀冋J(rèn)為，從中醫(yī)的角度青蒿類藥物具有滋陰補(bǔ)虛，清熱祛濕的作用，可通過“扶正祛邪法”治療RVO繼發(fā)ME的發(fā)生及反復(fù)發(fā)作，旨在為中醫(yī)藥防治RVO繼發(fā)ME提供新的思路。

青蒿為菊科植物黃花蒿（Artomisia annul L）的干燥地上部分，性苦、辛、寒，歸肝、膽經(jīng)、三焦、腎經(jīng)[10]。青蒿作為藥材治病最早見于長(zhǎng)沙馬王堆三號(hào)漢墓出土的《五十二病方》，其中就有“煮青蒿”治療疾病的記載。《神農(nóng)本草經(jīng)》中將其列為下品，謂其主“瘙癤痂癢，惡瘡，殺蚤，留熱在骨節(jié)間，明目”。其主要功效為清透虛熱，涼血除蒸，解暑，截瘧。主要用于暑邪發(fā)熱，陰虛發(fā)熱，夜熱早涼，骨蒸勞熱，瘧疾寒熱，濕熱黃疸。東晉葛洪的《肘后備急方》中首次記錄了中藥青蒿治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁盡服之”。隨后《圣濟(jì)總錄》《丹溪心法》《普濟(jì)方》《本草綱目》等多本醫(yī)籍也提到用青蒿治療瘧疾的案例。臨床上常用的中藥制劑蒿芩清膽湯、青蒿鱉甲湯、清骨散都是以青蒿為主藥而制成的。青蒿素（Artiminisin）是一種具有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物（圖1），它是我國科研工作者于1971年在世界上首次研制成功的一種抗瘧藥[11]。屠呦呦因在抗瘧上的突出貢獻(xiàn)而榮獲2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，使青蒿素再次成為研究焦點(diǎn)[12]。隨著青蒿素及其衍生物抗瘧機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物也具有抗炎、抗病毒、抗寄生蟲活性、抗真菌等多種藥理作用[13]。當(dāng)前對(duì)青蒿素類藥物的作用研究發(fā)現(xiàn)：青蒿素類藥物可下調(diào)VEGF等微血管損傷相關(guān)細(xì)胞因子，并可下調(diào)NF-κB等免疫炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，具有抑制血管新生、抑制免疫炎癥反應(yīng)等作用[14-15]。

本文將從中醫(yī)基礎(chǔ)理論出發(fā)，從八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血三個(gè)方面進(jìn)行論述青蒿類藥物“扶正祛邪法”治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的中醫(yī)理論。

圖1 青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（左）和三維分子結(jié)構(gòu)（右）圖

1 八綱辨證

導(dǎo)致RVO繼發(fā)ME的病因多端，病機(jī)復(fù)雜，其發(fā)病并非單一病理因素所致，而是多種病理因素相互作用，相互影響的結(jié)果。依據(jù)中醫(yī)理論，RVO繼發(fā)ME亦可歸屬于“水腫”“虛勞”的范疇。多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為其常見病因是“血瘀”“血虛”“痰瘀”“痰濕”等[17]。RVO繼發(fā)ME的病機(jī)是正虛邪留，以虛熱為本，以瘀濕為標(biāo)，二者互為因果。正虛者陰虛為主，因先天稟賦不足或后天勞役過度使得元陰虧損，邪熱乘虛而入，伏于陰分，煎熬陰精，最終導(dǎo)致陰損及陽，五臟皆損；標(biāo)實(shí)因熱、濕、瘀等邪氣在正虛之際侵襲人體，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，邪為水濕。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。因此，八綱辨證，RVO繼發(fā)ME的基本病機(jī)為“正虛邪留”。

《本草新編》曰：“青蒿，專解骨蒸勞熱，尤能泄暑熱之火，泄火熱而不耗氣血，用之以佐氣血之藥，大建奇功，可君可臣，而又可佐可使，無不宜也”。《滇南本草》中亦載有“青蒿味苦，性寒，去濕熱，消痰。治痰火嘈雜眩暈。利小便，涼血，止大腸風(fēng)熱下血，退五種勞熱，發(fā)燒怕冷”。《藥性賦歌括白話解》云：“青蒿可治溫病后期夜熱早涼，熱退無汗之癥，或陰虛發(fā)熱，如骨蒸潮熱，日哺潮熱，或原因不明的持續(xù)低熱，配合辨證用藥，常收意外之效”?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸皾褚趦?nèi)，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之，以淡泄之”。其所謂的“以苦燥之”是指苦溫燥濕，祛中焦之濕。而青蒿性苦、辛、寒，可很好地清熱、祛濕?？梢?，青蒿善清熱化濕，清透與清泄并用，退虛熱效果顯著，且經(jīng)臨床應(yīng)用，其解濕熱、退虛熱療效確切。

由此，我們認(rèn)為，RVO繼發(fā)的ME，特別是ME的反復(fù)發(fā)作，與其素體正氣虧虛及濕、熱、瘀邪致病，是決定發(fā)病的內(nèi)在因素和先決條件。陰虛而生內(nèi)熱，病久陰損及陽，且邪毒伏于營陰，留滯于經(jīng)絡(luò)，虛實(shí)夾雜以致病情反復(fù)發(fā)作。對(duì)此，我們選用青蒿滋陰補(bǔ)虛、清熱祛濕的功效，即“扶正祛邪法”治療，可能會(huì)有較好的臨床療效。

2 臟腑辨證

歷代醫(yī)家認(rèn)為RVO的發(fā)生和臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切，特別是肝脾腎。明末傅青主認(rèn)為 “肝腎無邪則目不決不病”“肝氣郁滯可使脈道塞而水不流”。肝的疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，經(jīng)絡(luò)通利；肝郁則氣機(jī)不暢，疏泄不利；腎為水臟，其精氣充盛，氣化有權(quán)，可使體內(nèi)津液的輸布與排泄正常；腎虛則水濕泛濫、納運(yùn)失常；黃斑區(qū)位于視網(wǎng)膜中央，《素問·金匱真言論》云：“中央黃色入通于脾”，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“中央生濕，濕生甘，甘生脾，其在天為濕，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”，脾者諸陰之首，目者血脈之宗，目得血而能視，全賴脾之精氣的供養(yǎng)才能實(shí)現(xiàn)。故RVO繼發(fā)ME與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切，多是由于三臟功能失調(diào)，氣機(jī)不暢，血行緩慢，津液不行所導(dǎo)致。RVO繼發(fā)ME的病機(jī)多為肝腎陰虛；陰陽失調(diào)、臟腑虛損，虛實(shí)夾雜，以致疾病惡性循環(huán)，致使?jié)裥皽簟?/p>

青蒿的病機(jī)主要涉及邪伏少陽，三焦氣化不利，濕熱彌漫。青蒿走三焦，可起舒展氣機(jī)、宣暢三焦之功，可清熱化濕，清透與清泄并用，對(duì)少陽膽熱，兼濕熱彌漫者為宜。清代名醫(yī)俞根初根據(jù)嶺南氣候潮濕的特點(diǎn)創(chuàng)制了蒿芩清膽湯，其病機(jī)為濕熱或暑濕之邪郁結(jié)于膽，少陽樞機(jī)不利，濕熱痰濁中阻。該方以清透少陽膽熱為中心，兼化中焦痰濁，清利三焦?jié)駸?，即透邪于外，清熱于?nèi)，化濁于中，利濕于下，所謂“分消走泄法”[18]。由此，我們認(rèn)為，用于RVO繼發(fā)ME，特別是ME反復(fù)發(fā)作的治療，青蒿可“宣上”“暢中”“滲下”，使?jié)裥皬娜狗窒扇〉幂^好的臨床療效。

3 衛(wèi)氣營血

RVO繼發(fā)ME在病程演變中，邪毒直中血分為病機(jī)關(guān)鍵。唐容川在《血證論》中指出：“病水者，未嘗不病血也”。濕熱潛伏，若熱熏于濕，熱盛動(dòng)血，迫血妄行，使血溢脈外，形成瘀血。朱丹溪曰：“血受濕熱，久必凝濁”。氣行則血行，氣滯則血瘀。濕熱之邪黏滯、重著易阻礙氣機(jī)，使血行澀滯，從而加重瘀血的形成。所謂“血瘀必兼氣滯”，瘀血同樣加重氣機(jī)郁滯，濕熱更加難以祛除，使?jié)駸崤c瘀血互結(jié)，形成惡性循環(huán)。濕熱彌漫，瘀血阻絡(luò)，氣機(jī)升降失司，血液運(yùn)行不暢，導(dǎo)致病情更加纏綿難愈。

我們認(rèn)為，RVO在正氣虛損時(shí)病邪已入營血分，治療后一旦正氣虧虛或受六淫誘發(fā)，易使ME復(fù)發(fā)。青蒿專走肝、腎、三焦、血分，善清氣、血分熱，類似于葉天士“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”的治療思想。

“濕熱伏絡(luò)”是RVO繼發(fā)ME反復(fù)發(fā)作的重要的病因。濕熱伏于機(jī)體，形成本病的“夙根”。同時(shí)濕熱易與瘀血、痰濕等夾雜，加之濕熱困阻日久，損及氣陰，虛實(shí)夾雜，以致本病的反復(fù)與纏綿。濕性黏滯為陰邪，與陽熱之邪相搏，如油入面，攻之不可，散之不去。正如《濕熱病篇》所云：“熱得濕而熱愈熾，濕得熱則濕愈橫。濕熱兩分，其病輕而緩，濕熱交合，其病重而速”。濕熱之邪侵犯人體往往出現(xiàn)病癥膠著難愈，變證叢生的情形，所以本病以“反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈”為特點(diǎn)。青蒿類藥物治療RVO繼發(fā)ME可以在補(bǔ)虛、滋陰、清熱的同時(shí)祛除三焦?jié)駸嵝皻猓行p少復(fù)發(fā)。

清代劉吉人對(duì)伏邪的認(rèn)知最為詳盡，在 《伏邪新書》中說：“感六淫而即發(fā)病者，輕者謂之傷，重者謂之中；感六淫而不即病，過后方發(fā)者總謂之曰伏邪；已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時(shí)假愈，后仍作者，亦謂之曰伏邪；有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏，后又復(fù)發(fā)，亦謂之曰伏邪”，指出了伏邪的4種發(fā)病形式?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為伏邪所致疾病已不再是狹義的溫病伏邪，其致病特點(diǎn)主要包括起病多隱匿潛伏，遇感而作或因加而發(fā)，病程纏綿，病邪遺伏，反復(fù)發(fā)作，難以治愈[19]。在RVO病程發(fā)展中，當(dāng)濕熱邪氣侵犯人體后，由于人體正氣不足難以立即將其清除，正邪對(duì)峙，濕熱尚難損傷正氣，二者相安共處，暫無ME的發(fā)生，濕熱邪氣暫伏于內(nèi)，形成伏邪，蒙繞三焦，一旦正氣虧虛或受外界淫邪誘發(fā)，ME便發(fā)生或反復(fù)。這類似于哮喘的夙根為“濁痰”，痰邪伏肺，感寒或遇勞即發(fā)[20]；而“濕熱”作為RVO的夙根，同樣影響著其繼發(fā)的ME的發(fā)生和反復(fù)發(fā)作。濕熱伏邪的祛除應(yīng)采用三焦分治的方法，從根本上祛除潛伏的濕熱邪氣。

4 小結(jié)

綜上所述，在RVO繼發(fā)ME的整個(gè)病理過程中，“正虛邪留”是其主要病機(jī)，正虛者陰虛為主，邪為水濕。青蒿類藥物治療可以有效地清熱利濕、滋陰補(bǔ)虛，使?jié)駸嶂皬娜狗窒?，通過“扶正祛邪法”可有效防治ME的發(fā)生及反復(fù)發(fā)作（圖2），有望作為一種新的抑制RVO繼發(fā)ME的發(fā)生及反復(fù)發(fā)作的藥物，為臨床應(yīng)用及科研開發(fā)提供新的思路。

圖2 青蒿類藥物作用機(jī)制圖