鼻咽癌放療后放射性視神經(jīng)損傷的臨床研究

趙仲艷 ，徐志育 ，劉濤 ，黃仕雄 ，劉軍

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是東南亞地區(qū)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，以我國(guó)廣東省為最高發(fā)。由于其特殊的部位及病理特點(diǎn)，放射療法是鼻咽癌首選的治療方法，且有時(shí)是最有效的治療方法[1]。然而，放療會(huì)導(dǎo)致與鼻咽部毗鄰的腦組織，尤其是顳葉受到射線破壞造成放射性腦損傷，引起腦功能障礙[2]。

放射性視神經(jīng)損傷 （radiation-induced optic neuropathy，RION）是頭頸部腫瘤放射治療后出現(xiàn)的一種不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。RION通常發(fā)生于放療后的數(shù)月或數(shù)年，表現(xiàn)為突發(fā)性、無(wú)痛性、不可逆性單眼或雙眼視功能障礙[3-4]。盡管RION報(bào)道已有100多年的歷史，但迄今尚無(wú)有效的治療方法逆轉(zhuǎn)或終止視功能損害，給患者和護(hù)理人員帶來(lái)了無(wú)限的痛苦[5]。隨著放射治療儀器和技術(shù)的改進(jìn)，腦部腫瘤患者的生存期逐漸延長(zhǎng)，然而放射治療后的并發(fā)癥也逐漸增多，其中RION越來(lái)越受到人們的關(guān)注，但在鼻咽癌患者中RION的報(bào)道不多[6-10]。本研究在2009年—2011年間對(duì)232例鼻咽癌放療后各種放射性并發(fā)癥患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，有9例患者符合RION的診斷標(biāo)準(zhǔn)，遂對(duì)他們的資料進(jìn)行回顧性分析，旨在總結(jié)出鼻咽癌放療后視神經(jīng)損傷的特點(diǎn)，以期提高認(rèn)識(shí)，在臨床治療中給予重視，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2009年1月—2011年12月間診治的鼻咽癌放療后各種放射性并發(fā)癥患者238例。他們?cè)诔鲈汉蠖ㄆ陂T(mén)診就診或通過(guò)電話隨訪進(jìn)行治療評(píng)估。其中6例（2.5%）患者因無(wú)法取得聯(lián)系而從本研究中排除。回顧性分析232例鼻咽癌放療后并發(fā)癥患者住院資料，發(fā)現(xiàn)有9例符合RION診斷，其中男性5例（9只眼），女性4例（8只眼），男性患者中4例雙眼受累，1例單眼受累；女性患者中全部是雙眼受累。年齡 41～67 歲，平均（53.5±8.39）歲。根據(jù)病例資料獲取患者的病史、腫瘤病理類型及分期、臨床表現(xiàn)、潛伏期、是否聯(lián)合化療、眼科檢查、影像學(xué)檢查、治療等資料（表1）。所有患者放療前均無(wú)視力受損。

1.2 RION診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于RION，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般依據(jù) Danesh-Meyer所給出的診斷依據(jù)[11]：（1）頭頸部放射治療史；（2）單眼或雙眼先后或同時(shí)出現(xiàn)無(wú)痛性視力下降；（3）眼底視盤(pán)正?；虺霈F(xiàn)水腫及伴出血、滲出；（4）視野缺損表現(xiàn)形態(tài)不一，多為象限性或顳側(cè)偏盲及大中心暗點(diǎn)；（5）眼底熒光血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，F(xiàn)FA）表現(xiàn)各異，典型表現(xiàn)為視盤(pán)上和視網(wǎng)膜內(nèi)毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)；（6）視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）振幅降低，潛伏期延長(zhǎng)甚至呈熄滅型；（7）計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）及核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）排除腫瘤復(fù)發(fā)。

1.3 RION納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）均為鼻咽癌患者，均接受過(guò)放射治療；（2）放射治療后一段時(shí)間出現(xiàn)無(wú)痛性、不可逆的單眼或雙眼視力下降、視野缺損等視功能障礙；（3）影像學(xué)檢查等排除其他可能引起視力下降的疾病。

1.4 RION排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；（2）蛛網(wǎng)膜炎放射后神經(jīng)損傷；（3）其他可能導(dǎo)致視力喪失的疾病，如急性缺血性視神經(jīng)病變或巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。

1.5 放療方法及劑量

9例患者均接受了根治性治療，采用直線加速器照射，進(jìn)行常規(guī)分割照射法：1.8～2 Gy/d，每周5次，累積照射劑量59.4～70 Gy。照射野均按照《中國(guó)惡性腫瘤診治規(guī)范》[12]進(jìn)行設(shè)計(jì)，范圍包括鼻咽、口咽、頸部、顱底、咽旁間隙、翼腭窩、蝶竇。此外，6例處于T3-T4或N2-N3的患者還接收了至少2個(gè)療程的以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療。

1.6 視功能臨床評(píng)估

視力下降程度按照標(biāo)準(zhǔn)視力法可分為失明（Blindness，B）、 光感 （Light perception，LP）、 手動(dòng)（Hand movement，HM）及不同程度的視力下降。視功能障礙的嚴(yán)重程度依據(jù)2009年衛(wèi)生部頒布的關(guān)于放射性神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中放射性視神經(jīng)損傷的分度標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[13]：Ⅰ度（辨色力下降），Ⅱ度（視力模糊，辨色力喪失），Ⅲ度（視力嚴(yán)重減退，視野缺損伴中心視力下降，影響日常活動(dòng)），Ⅳ度（失明，日?；顒?dòng)障礙）。

1.7 眼部影像學(xué)檢查

CT檢查因不能發(fā)現(xiàn)RION視神經(jīng)或視交叉的改變而很少用于RION的診查。MRI可以將RION與其他類型的視神經(jīng)損傷區(qū)分開(kāi)來(lái)而常用于檢測(cè)和確診RION。MRI檢查包括常規(guī)T1加權(quán)、T2加權(quán)序列及增強(qiáng)掃描。本組研究中的9例患者均接受了眼部MRI檢查。

1.8 眼底熒光血管造影（FFA）檢查

為了更好的了解患者的眼底變化，進(jìn)一步明確診斷，其中的6例患者還進(jìn)行了FFA檢查。

表1 9例RION患者的基本臨床資料

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

本組研究中9例患者均因鼻咽癌接受放射性治療，均表現(xiàn)為無(wú)先兆的單眼或雙眼視力下降，甚至失明。其中6例雙眼視力下降，1例為單眼視力下降，2例單眼失明合并單眼視力下降，共2只眼失明，15只眼視力下降。首發(fā)視力障礙的年齡為39～63歲，中位年齡為48.1歲。從最后一次接受放射治療到出現(xiàn)視功能障礙癥狀的時(shí)間間隔（即RION的潛伏期）是 2～8 年，平均（5.4±0.7）年，其中 3 年內(nèi)有 1 例，3～5年內(nèi)有4例，超過(guò)5年有4例。出現(xiàn)癥狀后9例患者均較快發(fā)展至視力喪失或失明，時(shí)間為2～12周，平均（6.5±1.2）周。8例雙眼病變者中2例單眼失明合并單眼視力下降者雙眼發(fā)病的時(shí)間間隔為1～2年，余6例患者雙眼先后發(fā)病時(shí)間間隔不詳。所有患者在視功能惡化的過(guò)程中均未出現(xiàn)眼痛、眼脹等不適。

2.2 視功能臨床評(píng)估結(jié)果

9例患者均接受眼科檢查，均無(wú)眼球突出，無(wú)白內(nèi)障，均有不同程度的視力下降，表現(xiàn)為單眼或雙眼的視力下降（0.1～0.5）、光感、手動(dòng)或全盲。按照我國(guó)職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)之視神經(jīng)損傷分度標(biāo)準(zhǔn)[13]：2例Ⅳ度，5例Ⅲ度，2例Ⅱ度。此外，8例患者還出現(xiàn)不同程度的視野缺損。9例患者眼底檢查可見(jiàn)患眼視網(wǎng)膜血管稀疏、微動(dòng)脈瘤形成、毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)、視盤(pán)腫脹、視乳頭旁有出血斑及棉絮樣滲出物，提示存有視神經(jīng)萎縮（圖 1）。

2.3 影像學(xué)改變

9例患者眼眶MRI表現(xiàn)各異，T1加權(quán)像增強(qiáng)，視神經(jīng)、視交叉及視束信號(hào)增強(qiáng)6例，視神經(jīng)曲折、邊緣粗糙4例，視神經(jīng)明顯萎縮3例（圖2）。

2.4 眼底熒光血管造影（FFA）結(jié)果

其中6例患者進(jìn)行了FFA檢查，主要表現(xiàn)為視盤(pán)早期可見(jiàn)絨球狀高熒光，隨著造影時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)滲漏。在視網(wǎng)膜周邊可見(jiàn)到毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)，同時(shí)也可見(jiàn)到毛細(xì)血管擴(kuò)張；視網(wǎng)膜動(dòng)脈出現(xiàn)節(jié)段性狹窄，有微動(dòng)脈瘤形成，在視盤(pán)周圍可見(jiàn)到點(diǎn)狀、舟狀或火焰狀出血；有時(shí)也可見(jiàn)到視網(wǎng)膜靜脈串珠樣改變，視神經(jīng)盤(pán)明顯萎縮及黃斑腫脹等改變（圖 3）。

2.5 RION的治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者入院后均接受了改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。除上述治療外，2例患者予以大劑量激素沖擊治療，7例患者使用甲強(qiáng)龍80～160 mg/d初始劑量治療，后逐漸減量至口服，1例患者加用高壓氧治療。療程結(jié)束后，所有患者的癥狀均無(wú)明顯改善，甚至視力仍在進(jìn)行性惡化。

圖1 RION患者的眼底檢查照片?？梢?jiàn)到視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜周邊毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)，視神經(jīng)盤(pán)下方可見(jiàn)到舟狀出血（h）、棉絮樣滲出物（p），同時(shí)也可以看到視網(wǎng)膜微血管瘤（黑色箭頭）（1A 右眼；1B左眼）。

圖2 RION患者的典型MRI改變。視神經(jīng)和視交叉的T1W1加權(quán)像增強(qiáng)（2B），雙側(cè)視神經(jīng)走行較迂曲，邊緣毛糙（2A，2B），左側(cè)視神經(jīng)明顯萎縮（2A）（2A 軸位T1加權(quán)；2B 軸位T1加權(quán)強(qiáng)化，箭頭所示視神經(jīng)變化）。

圖3 眼底熒光血管造影（FFA）。 可見(jiàn)視神經(jīng)盤(pán)（o）周圍因舟狀出血（h）和滲出物（e）而變得模糊不清，及顯著的視網(wǎng)膜病變特征，如毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)（c）、毛細(xì)血管擴(kuò)張、視網(wǎng)膜靜脈串珠樣改變，（3A 右眼；3B 左眼）。

3 討論

RION是一種頭頸部腫瘤放射治療后嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥，它的發(fā)生幾乎完全是醫(yī)源性所致。1956年，F(xiàn)orrest等[14]首次描述了放射治療后視覺(jué)通路的放射性壞死，之后一段時(shí)間很少有文獻(xiàn)報(bào)道放療后視神經(jīng)損傷。直到1985年，Kline等[15]才第一次定義了RION，后才逐漸引起大家的關(guān)注，但臨床上對(duì)鼻咽癌放療后視神經(jīng)病變的診療仍缺乏認(rèn)識(shí)。

由于生長(zhǎng)部位及病理類型，放射治療是鼻咽癌首選的治療方案。然而，放射治療是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，又不可避免的導(dǎo)致正常組織損傷。隨著放療技術(shù)的改進(jìn)和提高，鼻咽癌的5年生存率已達(dá)60%～70%[16]，隨著患者生存期的延長(zhǎng)，放療后并發(fā)癥逐漸引起大家的注意。然而關(guān)于鼻咽癌放療后RION的研究報(bào)道較少，在本組研究中我們報(bào)道了9例典型的鼻咽癌放療后RION患者，介紹了他們的臨床特點(diǎn)、潛伏期、眼科檢查及影像學(xué)的表現(xiàn)。

RION典型的臨床癥狀表現(xiàn)為突發(fā)性、無(wú)痛性、不可逆性的單眼或雙眼視力下降[11]。視力下降常發(fā)生于放療后3個(gè)月～9年后，多數(shù)患者在完成放療后3年內(nèi)出現(xiàn)癥狀，其發(fā)病的高峰期是1～1.5年內(nèi)[15,17-19]。本組研究9例患者的發(fā)病潛伏期是2～8年，與以往的文獻(xiàn)報(bào)道是一致的。當(dāng)患者的視神經(jīng)或視交叉暴露于放射野中時(shí)，約有75%的患者會(huì)出現(xiàn)單眼視力下降[20]，且另一側(cè)眼可緊跟或在隨后幾個(gè)月內(nèi)起病[11]。在我們的9例患者中，僅有1例患者表現(xiàn)為單眼視力下降，其余8例均為雙眼視力下降甚至失明。

RION的發(fā)生主要與靶器官的部位、放射野的大小、總放射劑量、放射治療的次數(shù)及頻率、聯(lián)合化療、存活時(shí)間、病人年齡、個(gè)體差異及腫瘤復(fù)發(fā)情況等都有關(guān)聯(lián)。一個(gè)對(duì)副鼻竇和鼻腔腫瘤放療后患者的回顧性資料分析中發(fā)現(xiàn)：放射劑量低于50 Gy時(shí)，無(wú)RION發(fā)生；放射劑量為50～60 Gy時(shí)發(fā)生RION的風(fēng)險(xiǎn)為5%；放射劑量為61～78 Gy時(shí)發(fā)生RION的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到30%[21]。Parsons等[22]認(rèn)為劑量低于59 Gy很少發(fā)生RION，而在劑量超過(guò)60 Gy時(shí)，單次照射劑量對(duì)引起RION更為重要，在這些患者中，單次劑量超過(guò)1.9 Gy更有可能導(dǎo)致RION。然而照射劑量是根據(jù)腫瘤進(jìn)行校準(zhǔn)而非視神經(jīng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RION的發(fā)生呈劑量依賴性，當(dāng)總照射劑量超過(guò)50 Gy，單次照射劑量大于2 Gy時(shí)RION發(fā)生幾率大[23]。然而靠近視交叉附近的腫瘤，當(dāng)放射劑量低至45 Gy時(shí)也可引起RION的發(fā)生，導(dǎo)致視力受損[17]。此外，年齡、合并糖尿病、合用化療藥物等都會(huì)增加RION發(fā)生的易感性，使患者接受低于常規(guī)放射劑量時(shí)即可出現(xiàn)RION[24-25]。本組研究中9例患者接受的總放療劑量是59.4～70 Gy，單次劑量均為1.8～2 Gy，他們都處于導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)放射劑量范圍內(nèi)，且為保證全面覆蓋腫瘤（T4期1例，T3期3例），部分患者的照射野有所擴(kuò)大，因此暴露于照射野內(nèi)的視神經(jīng)面積增大，接受的照射劑量有所增加。除此之外，本組研究中的患者接受放療的時(shí)間間隔較短 （1周5次），6例患者還接受了以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，這些都增加了RION發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。

RION可具有特征性的神經(jīng)影像學(xué)改變。順磁增強(qiáng)劑Gd-DTPA因放射導(dǎo)致血腦屏障損害后，其可以進(jìn)入大腦，故MRI增強(qiáng)掃描檢查可以發(fā)現(xiàn)RION的損害，表現(xiàn)為視神經(jīng)、視交叉或視束節(jié)段性的T1加權(quán)增強(qiáng)[26]。然而，隨著病變進(jìn)展，視神經(jīng)萎縮，MRI增強(qiáng)信號(hào)可能會(huì)在3個(gè)月內(nèi)逐漸消失。此外，需注意MRI對(duì)RION的診斷并非特異性的，如特發(fā)性視神經(jīng)炎、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病均可以表現(xiàn)為MRI增強(qiáng)掃描信號(hào)，因此需結(jié)合病史及眼科其他相關(guān)檢查。在我們的9例患者中，視神經(jīng)、視交叉和視束的T1W1加權(quán)像均有不同程度增強(qiáng)。

盡管RION已報(bào)道將近一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，但迄今為止還無(wú)任何有效的治療方法來(lái)終止或逆轉(zhuǎn)視功能損害[5]。由于具有抗氧化的效應(yīng)，皮質(zhì)類固醇常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的放射性損傷[11]，但用于治療RION的效果不能令人滿意[5]。對(duì)于放射性腦和脊髓壞死，抗凝治療是有效的[27]，但對(duì)于RION效果尚不明確[11,27]。高壓氧（hyperbaric oxygen,HBO）治療可以給受損傷的組織提供較高濃度的氧，可以有效的治療RION。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在視力下降的早期，尤其在2 d內(nèi)即給予HBO治療可使視力恢復(fù)[20]，但是超過(guò)14 d后則無(wú)效[28]。本組研究中的9例患者接受了改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、激素治療，甚至1例患者接受了HBO治療，但他們的視力損害仍進(jìn)行性惡化直至全盲。

RION是一種少見(jiàn)的晚期放療后并發(fā)癥，在鼻咽癌患者中RION更為罕見(jiàn)，但其一旦發(fā)生將會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失，給患者的生活毀滅性打擊。目前尚無(wú)有效的方法治療RION，關(guān)鍵還在于早期預(yù)防及診斷，因此今后在給鼻咽癌患者制定放射治療計(jì)劃時(shí)需進(jìn)行全面的評(píng)估以防止此類并發(fā)癥的出現(xiàn)，并對(duì)放療病人進(jìn)行定期隨訪，及早診斷治療。