基于癌毒理論探討攻毒類中藥在惡性腫瘤治療中的應用

鄭文利，李慧杰，裴可，齊元富*

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

惡性腫瘤是發(fā)生于機體的一種惡性程度極高的疾病，具有發(fā)病率高、致死率高、治愈率低的特點，嚴重威脅人類的生命健康。攻毒治法是惡性腫瘤的中醫(yī)常用治法之一，是基于癌毒理論而采取的治瘤之法，包括廣義和狹義兩個范疇。廣義的攻毒治法是以攻為治，指針對癌毒而施治的特殊治療手段與方法，狹義指以有毒之藥治病的方法[1]，有毒中藥即中毒劑量和治療使用劑量相接近的一類中藥，亦稱攻毒類中藥。本文就癌毒相關理論及基于癌毒理論采取的腫瘤治法進行論述，進而探討攻毒類中藥在惡性腫瘤中的臨床應用。

1 癌毒理論

古代醫(yī)家對惡性腫瘤有相當的認識，基于醫(yī)療條件和認識的局限性，大多以瘤、巖、癌、菌、失榮、癥瘕、積聚、噎嗝、反胃、痃癖等論述。南宋楊士瀛在《仁齋直指附遺方論·發(fā)癌論方》中指出“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂……毒根深藏，穿孔透里……男則多發(fā)于腹，女則多發(fā)于乳，或項或肩或背，外癥令人昏迷。”意指癌的發(fā)生根于毒邪深藏，穿孔透里，但未明確提及癌毒之意。明代醫(yī)家李中梓指出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”強調惡性腫瘤的發(fā)生是人體正氣不足和邪毒亢勝的結果。張澤生教授在論治婦科腫瘤時首提“癌毒”一詞，認為惡性腫瘤的產生“病理上由于癌毒內留，濕熱內伏，瘀血凝滯。”國醫(yī)大師周仲瑛創(chuàng)造性的提出了癌毒病機理論，認為：“惡性腫瘤以癌邪為患，夾毒傷人，致正氣虧虛，癌毒是導致惡性腫瘤形成的關鍵因素[2]，虛、痰、瘀、濕、熱等諸病理因素易與癌邪膠結，構成腫瘤的復合病機[3]”?；暨_等[4]在系統(tǒng)總結周仲瑛癌毒理論的基礎上提出：“癌毒既是惡性腫瘤的發(fā)生的致病因子，亦是其病理產物，同時作為核心病機貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程?！卑┒疽环矫孀鳛橐环N病因，可直接侵犯機體而發(fā)??；另一方面作為一種病理產物，不外乎由外因和內因兩方面引起，在外主要為感受六淫邪毒或疫癘之氣，毒邪反客肌表，阻遏營衛(wèi)之氣運行，影響津液疏布與代謝，成積成塊；在內多因七情怫郁、飲食不節(jié)、宿有痼疾、年老體虛等病理因素，影響肝之疏泄、脾之運化，終致虛、痰、瘀、濕、熱等諸病理因素互結成毒，聚于機體而發(fā)病，可見癌毒既是導致惡性腫瘤發(fā)生的病因和病機，同時又是夾雜多種病理因素發(fā)展而致的病理產物[5]。因此在治療上針對“癌毒”立論尤為關鍵。

2 攻毒治法

攻毒治法具有兩個層面的認知：一為攻，攻邪也；二為毒，病毒與藥毒也。

攻，治法也。中醫(yī)所言之攻法是與補法相對的一種治病之法。清代程國彭在《醫(yī)學心悟》中提出“汗、吐、下、和、清、溫、消、補”的中醫(yī)內治八法，基于此處，汗法、吐法、下法、清法、消法五法屬于攻毒治法的范疇，即是采用清熱解毒、活血化瘀、破血消瘕、豁痰開瘀、軟堅散結、消積導滯、瀉下攻積、通里攻下、祛腐蝕瘡和拔毒生肌等治法對惡性腫瘤進行辨治。

毒，攻之對象也。毒字在中醫(yī)的理解廣泛，一為病毒，此處之病毒并非是現(xiàn)代醫(yī)學所述的具有致病性的微生物，此處當以邪講，泛指致癌的特殊病理因素，即癌毒。周紅光教授[6]認為癌毒常與寒、熱、痰、濕、瘀血等相互搏結而發(fā)為惡性腫瘤，較少作為單一致病因素發(fā)病。治療上則是根據正氣的強弱、癌毒的病勢和寒、熱、濕、痰、瘀血的偏盛，分別采用溫化寒毒、清化熱毒、化濕解毒、化痰解毒、化瘀解毒之法。癌毒產生和發(fā)病是一個復雜且漫長的過程，結合其發(fā)病易兼夾他邪的特點，在治法上應辨證選用不同攻毒偏性的攻毒類中藥。濕熱者治以清利濕熱、解毒消瘤;血瘀者治以活血化瘀、破血消癥;痰凝者治以軟堅散結、豁痰開竅;積滯者治以瀉下攻積、消積導滯;瘡瘍者治以祛腐蝕瘡、拔毒生肌。二為毒藥，古代把毒藥看作是一切藥物的總稱，毒藥的毒性理解為藥物的治病偏性,明代張景岳《類經》中有言：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也……氣味之偏者，藥餌之屬是也，所以去人之邪氣……”。隨著醫(yī)療水平的進步和毒性藥物臨床應用的深入，在腫瘤臨床治療中總結出一類具有一定毒性且能有效對抗癌毒的中藥，筆者稱其為攻毒類中藥，即是采用以中藥之毒攻癌邪之毒，正所謂以毒攻毒之法。

3 攻毒類中藥抗腫瘤作用及研究機制分類舉隅

2015版《中國藥典》共收載毒性中藥83種，杜立平等[7]對其進行相關歸類，指出在毒性中藥中，礦物來源有5種，動物來源有8種，植物來源有70種。中醫(yī)抗腫瘤臨床應用中一般將攻毒類藥物分礦物、動物、植物及其相關提取物類4種。1)以雄黃為代表的礦物類攻毒中藥多外用以拔毒化腐、祛瘀消癥，用于治療癰腫疔瘡、癌性翻花；2)以半夏、鴉膽子、重樓等為代表的植物類中藥多內服以解毒化痰、消腫散結；3)以蜈蚣、斑蝥、全蝎、土鱉蟲等為代表的蟲類藥物多以活血化瘀、破血消癥為主，多用于治療癥瘕積聚、瘀血停積；4)以鴉膽子、蟾酥、斑蝥等為原料提取的抗腫瘤成分制成的現(xiàn)代劑型藥物已在臨床推行數年，如鴉膽子油軟膠囊及注射液、華蟾素膠囊及注射液、復方斑蝥膠囊及艾迪注射液。臨床應用表明，這些制劑能明顯提高惡性腫瘤患者的有效生存期，有利于控制腫瘤生長、預防腫瘤轉移、控制腫瘤復發(fā)、改善機體狀態(tài)，在中西醫(yī)結合治療惡性腫瘤方面發(fā)揮了其獨特優(yōu)勢。

結合近年來部分攻毒類中藥的藥物臨床研究情況，對臨床常用攻毒類中藥的抗腫瘤機理分類闡述如下。1)礦物類：張春敏等[8]總結雄黃的研究進展指出，雄黃在誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化和抗腫瘤血管生成方面具有明顯作用。2)植物類：武峰等[9]研究指出,半夏提取物以及半夏化學成分中的半夏蛋白、半夏總生物堿、谷甾醇、半夏多糖具有損傷腫瘤細胞DNA的作用；劉文亞等[10]總結近年來生半夏的抗腫瘤研究機制及其臨床應用指出，生半夏采用適當劑量、適當清洗及煎煮后抗惡性腫瘤效果顯著；張鴻飛等[11]指出,重樓主要抗腫瘤成分是重樓皂苷，其在誘導腫瘤細胞凋亡、調節(jié)機體免疫、抑制腫瘤血管生長、逆轉腫瘤耐藥方面具有明顯作用。3)動物類：孫滿強等[12]指出壁虎-蜈蚣藥對能夠通過多條通路改善血瘀證對腫瘤微環(huán)境的作用，抑制腫瘤生長；朱宏等[13]通過實驗證明全蝎提取物中類組胺物質具有細胞毒作用，對胃癌細胞-823具有明顯抑制作用。4)相關提取物類：主要包括華蟾素、鴉膽子、斑蝥等提取物制成的注射劑及口服制劑。畢琳琳等[14]指出蟾酥提取物蟾毒配基類化合物在抗腫瘤方面具有相當高的應用價值；冀會方[15]通過實驗證實鴉膽子生物肽對人乳腺癌MCF-7細胞株的增殖具有抑制作用，其機制可能是通過上調p53、PTEN和NM23H-1 mRNA表達而產生；林曉燕等[16]通過觀察去甲斑蝥素對腫瘤細胞移植模型血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制腫瘤的血管生成。

4 攻毒類中藥在惡性腫瘤中的應用

惡性腫瘤根據發(fā)病部位和生理結構的特點可分為頭頸部腫瘤、胸部腫瘤、消化道腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、軟組織腫瘤、骨腫瘤、皮膚癌、淋巴造血系統(tǒng)和原發(fā)灶不明的惡性腫瘤十大類。攻毒類中藥在應用中應根據腫瘤發(fā)生部位以及腫塊特點靈活應用。攻毒類中藥的應用方式不外內服和外用兩個方面。《理瀹駢文》指出：“外治治理，即內治治理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳?！崩砑垂ザ?，法即內服和外用。內服方面包括內服中草藥和中成藥兩種，外用方面一般分為中藥外敷、中藥涂擦、瘤體注射、靜脈給藥四種，均是惡性腫瘤的常用中醫(yī)治法，具有相對安全、處方靈活、辨證施治、用藥方便等特點。下面根據攻毒類中藥在常見瘤種中的不同應用方式進行論述。

4.1 化痰通絡、解毒散結為主論治頭頸部惡性腫瘤

內服湯劑：諸家多根據病發(fā)部位、證型特點辨證選用攻毒類中藥，主要包括半夏、天南星、芥子、水蛭、蟾皮、蜈蚣、全蝎和地龍等。錢伯文教授[5]在腦瘤的治療上首選化痰開郁、消腫軟堅的攻毒類中藥，如半夏、南星、芥子治以化痰、消痞、散結；周仲瑛教授[5]在腦瘤的治瘤中主張以補益肝腎、化痰祛瘀為主，同時在各證型中按主次配伍攻毒類中藥，選用水蛭活血通絡，馬錢子解毒抗癌，炙蟾皮、炙蜈蚣、炙全蝎加強搜風剔毒之功；郭文燦[5]在辨治腦瘤5種證型的基礎上適當加入化痰祛濕、活血消癥、清熱解毒、搜風通絡之攻毒類中藥，常用半夏化痰散結，全蝎、蜈蚣、地龍熄風通絡。

中藥外敷：主要是采用雄黃為主藥的復方外敷制劑。段鳳舞教授[5]創(chuàng)制姜雄散治療腦瘤，主要抗腫瘤成分即雄黃；黃美琴等[17]通過外敷六神丸的方式輔助放療治療頭頸部腫瘤及其并發(fā)癥，有效抗腫瘤成分即為蟾酥、雄黃。

4.2 明辨病機、分部分癥多法論治胸部惡性腫瘤

胸部惡性腫瘤主要包括肺癌、乳腺癌和食管及食管胃結合部癌，在論治方面首先應辨明疾病的發(fā)病總機制及現(xiàn)階段分機制，辨明部位、多法活用，合理選用內服、外用等諸法。筆者就臨床應用較典型的肺癌和乳腺癌應用進行分述。

內服藥劑：1)乳腺癌：王洪緒在《外科全生集》中采用小金丹治療乳巖，主要成分即為馬錢子；陸明教授[18]多采用復方大劑論治乳腺癌及階段癥狀中的癌痛和晚期復發(fā)轉移等相關并發(fā)癥，主要作用的攻毒類藥物包括全蝎、蜈蚣、壁虎、蟾皮、水蛭和土鱉蟲；張帥等[19]認為痰毒、內風是促使乳腺癌轉移的病因及病機，臨床常用莪術、全蝎、蜈蚣、壁虎等攻毒之品散內風、祛邪毒；張緒良等[20]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)口服金龍膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌較單純化療可明顯提高療效，金龍膠囊的有效抗腫瘤成分即鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇。2)肺癌：《太平圣惠方》載有三棱丸治療肺部之癌瘤積聚，針對癌毒病機組方采用雄黃敗毒抗癌、干漆活血化瘀；王偉東等[21]臨床采用濟生顆粒辨治肺癌取得了較好的療效，主要抗腫瘤成分有七葉一枝花、壁虎；齊元富等[22]證實六神丸對肺癌細胞增殖的抑制作用，且發(fā)現(xiàn)其在臨床應用中與順鉑聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，六神丸中有效抗腫瘤藥物即為蟾酥和雄黃；馬純政教授[23]常用行氣化痰法治療肺癌，常用天南星、姜半夏化痰散結，重樓清熱解毒；國醫(yī)大師周仲瑛[24]在論治肺癌疼痛時主張加入制南星、炙蜈蚣、炙全蝎、炙僵蠶、露蜂房等藥化痰軟堅、散結止痛。

中藥外敷：針對乳腺惡性腫瘤及胸部體表腫瘤破潰而采用的外敷療法。我院腫瘤內科創(chuàng)制了納米雄黃外敷制劑——金黃散治療惡性腫瘤的破潰創(chuàng)面，乳腺癌的破潰面應用尤多，臨床觀察證明能促進乳腺癌破潰創(chuàng)面的愈合且有利于腫瘤的縮小。

局部注射：應用華蟾素注射液對局部腫塊和轉移淋巴結進行瘤體內注射。我院腫瘤內科基于體表腫瘤的癌毒病機學說，采用華蟾素注射液對體表局限性乳腺腫瘤進行瘤體內注射治療，臨床觀察證明有利于瘤體的縮小。

靜脈給藥：靜脈給藥可根據機體的不同證型選取靜脈注射制劑，臨床主要有鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液等。鴉膽子油乳注射劑主要是攻毒類中藥鴉膽子的提取物，具有清熱解毒、腐蝕贅疣之功效，艾迪注射液的有效抗腫瘤成分主要是斑蝥，具有破血消癥之功效，華蟾素注射液是中藥蟾酥提取，具有解毒、消腫、止痛之功效。

4.3 攻毒為主、按部分期、針對性擇法辨治消化道腫瘤

消化道腫瘤主要包括胃癌、肝癌、腸癌、胰腺癌、膽道系統(tǒng)腫瘤等。治療中應按消化道腫瘤的相關癥狀，結合癌毒病機，整體和局部辨證施治。筆者就胃癌、肝癌進行論述。

內服湯劑：1)胃癌：內服方面應針對胃癌發(fā)展的不同分期采用單純中藥治療或聯(lián)合西醫(yī)治療。張艷等[25]篩選87首治療胃癌方劑，通過數據庫分析發(fā)現(xiàn)常用攻毒藥物有半夏、蜈蚣、全蝎、重樓、桃仁、黃藥子、水蛭、土鱉蟲、天南星和山豆根等。2)肝癌：攻毒類中藥在肝癌方面的應用廣泛，劉偉勝教授[26]在肝癌的論治主張用毒藥攻毒散結、活血化瘀，常用全蝎、蜈蚣、烏梢蛇、水蛭、土鱉蟲、僵蠶、地龍等；王沛教授[5]一般將肝癌分4型論治，在辨證論治的基礎上佐以攻邪之藥，常用干蟾皮、壁虎、生半夏，同時常用蜈蚣、金錢白花蛇治療肝區(qū)疼痛，膽南星治療陰虛發(fā)熱；邵夢揚教授[5]認為肝癌以脾氣虛為本、郁毒為標并分早、中、晚三期攻補論治，常用土鱉蟲活血破瘀，白屈菜理氣行血；史蘭陵教授[5]在論治早期肝癌肝大質硬者常用大黃土鱉蟲丸加減，治以攻毒散結，主要藥物組成有大黃、土鱉蟲、水蛭、三棱、莪術、桃仁。

內服成藥：覃振赫[27]通過對比觀察96例晚期胃癌患者使用華蟾素治療的實驗組和最佳支持治療的對照組在臨床療效的區(qū)別，證明使用口服華蟾素膠囊的實驗組在瘤體療效、生活質量方面均優(yōu)于對照組；王飛等[28]通過臨床觀察華蟾素膠囊口服配合化療與單純化療在為胃癌治療上的差異，證明華蟾素配合化療使用能有效提高疾病控制率，減輕化療副反應；楊慧銀等[29]通過臨床實驗證實口服華蟾素片聯(lián)合索拉非尼較單純索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌具有更多生存獲益。

瘤體內注射:瘤體內注射是適合肝癌腫塊較為局限的大塊型肝癌治療的特色療法。臨床采用的華蟾素注射液瘤體內注射取得了不錯的臨床療效。砷劑聯(lián)合TACE目前也是肝癌治療的新方式，胡琴等[30]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌(Primary liver carcinoma, PLC)能提高1年以上生存期；唐鑫等[31]通過臨床實驗證實三氧化二砷聯(lián)合洛鉑在老年PLC的治療上能延長患者的中位無進展生存期(m PFS)且不良反應均能耐受。

4.4 把握癌毒病機、個體化辨治其他惡性腫瘤

其他常見的惡性腫瘤還有淋巴造血系統(tǒng)腫瘤、軟組織腫瘤、皮膚癌等，基于此處不同病種臨床應用的個體性差異較大，筆者就常見的應用簡要論述。周靄祥等[32]通過觀察25例慢性淋巴細胞性白血病患者使用青黃散的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)青黃散在慢粒治療的緩解率達到了100%，且副作用輕，未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，而青黃散抗腫瘤的有效成分即為雄黃和青黛；唐由君[33]擅長使用中成藥配合中藥復方治療白血病，常用紫金錠的有效抗腫瘤成分有大戟、雄黃、朱砂、千金子霜等，六神丸的有效抗腫瘤成分為雄黃、蟾酥等。

5 小結

本文從攻毒類中藥的攻毒機理、治法和臨床應用三個方面進行論述，歸納整理了攻毒類中藥在常見惡性腫瘤的應用。臨床應用過程中，應把握癌毒這個致病因素和病理產物，根據疾病發(fā)展的階段和各部位腫瘤的特點辨證論治，合理處理惡性腫瘤發(fā)展各階段扶正和祛邪力度的偏重，把握好攻毒類中藥的使用偏重，以便使攻毒類中藥在抗惡性腫瘤方面發(fā)揮更大的功效；其次，由于癌毒產生的深層次病機復雜，不同劑型的攻毒類中藥的抗腫瘤療效尚不明確，不同劑型的評價與開發(fā)也是下一步解決的問題，要求在日后的臨床研究中要多方結合，探索更有療效的攻毒中藥、組方及制劑；再者,基于攻毒類中藥對機體產生的毒性大小尚不十分明確和規(guī)范，不同攻毒類中藥之間配合使用是否存在療效差異亦是需要臨床驗證的問題，把攻毒類中藥的使用劑量和中毒劑量標準化，實現(xiàn)功效最大化也是日后處理的關鍵之一。中醫(yī)藥是祖國文化的瑰寶，更好的繼承、發(fā)揚和創(chuàng)新，使其更好的服務于人類生命健康是中醫(yī)中藥源遠流長的基本保障。惡性腫瘤是目前醫(yī)學領域的難題，攻毒類中藥的治療已經取得不錯的療效，相信未來攻毒類中藥在解決惡性腫瘤方面會有更大的醫(yī)療受益。