補氣類中藥抗腫瘤的研究現(xiàn)狀

黃志峰， 李得堂

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

1 引言

中醫(yī)藥在治療腫瘤方面具有多靶點和較少不良反應(yīng)等優(yōu)點，臨床應(yīng)用日益廣泛。中藥在臨床腫瘤的治療中發(fā)揮著重要的協(xié)同作用，其通過調(diào)節(jié)免疫、減少副作用和消除耐藥性提高腫瘤治療的效果[1]。隨著科學(xué)技術(shù)的進步發(fā)展，中藥的藥理活性和機制會進一步被揭示，越來越多的中藥將會在臨床上用來治療和預(yù)防癌癥[2]。補氣類中藥是針對正氣虛弱之證，具體為肺氣不足、脾胃氣虛、氣血兩虛等，代表藥物有人參、黨參、黃芪、白術(shù)、山藥和炙甘草，代表方劑有獨參湯(現(xiàn)代制劑有參一膠囊)、四君子湯和補中益氣湯。而補氣類中藥是運用中醫(yī)藥思想治療腫瘤的重要手段，不但具有同樣的優(yōu)勢，并且發(fā)揮著獨有的特色。

2 運用補氣類中藥抗腫瘤的理論基礎(chǔ)

近年來，研究人員對氣虛證患者進行系統(tǒng)性研究，逐步探索出補氣類中藥抗腫瘤的理論基礎(chǔ)。氣虛證的形成，常由久病、重病或勞累過度而使元氣耗損，或因先天不足后天飲食失調(diào)而使元氣生成匱乏，或因年老體弱，臟腑機能衰退而元氣自衰等導(dǎo)致[3]。陳輝等[4]通過對氣虛證患者與健康人群的T細胞亞群及淋巴細胞轉(zhuǎn)化率進行對比和研究，結(jié)果顯示氣虛患者以上免疫功能指標(biāo)均較健康人群顯著下降。李澤庚等[5]對58例肺氣虛患者的NK細胞表達情況進行收集研究，結(jié)果顯示患者的肺氣虛程度與NK細胞的活性呈負相關(guān)。王國俊等[6]通過對各50例無肺虛證塵肺患者和肺氣虛證塵肺患者的免疫球蛋白水平的變化進行對比和研究，結(jié)果顯示肺氣虛證塵肺患者的IgG含量較無肺虛證塵肺患者顯著增高，這說明了虛證出現(xiàn)或會加重導(dǎo)致免疫過度表達，而免疫過度表達對機體是有損害的。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！边@說明了正氣是機體發(fā)病與否的重要因素，也是疾病演變的關(guān)鍵原因。《醫(yī)宗必讀》云：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”[7]。國醫(yī)大師劉嘉湘教授提出，正氣虛弱是決定腫瘤發(fā)生的根本原因，而外邪侵襲只是促使腫瘤發(fā)生的外部條件[8]。人體生命活動均依賴氣機的正常運作，肺氣不足、脾胃氣虛和氣血兩虛都是腫瘤患者常見的證型，因此補氣類中藥在腫瘤患者的臨床治療上應(yīng)用非常廣泛。

3 補氣類中藥抗腫瘤的相關(guān)臨床研究

在臨床上，中醫(yī)藥不但是治療腫瘤的有效手段之一，而且能有效提高患者的生存質(zhì)量。中藥抗腫瘤具有多方位、多靶點、多效性、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點，這與腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)的機制相符合，也是目前抗腫瘤研究熱點[9]。蘇新華[10]研究采用加味四君子湯聯(lián)合化療對胃腸道惡性腫瘤多藥耐藥基因陽性患者進行治療，能有效減少患者化療過程中的不良反應(yīng)，有效延長患者生存期。高原等[11]研究發(fā)現(xiàn)補中益氣湯可下調(diào)A549 荷瘤裸鼠移植瘤組織survivin 的表達并且促進其腫瘤細胞凋亡。隨著近年來越來越多學(xué)者研究補氣類中藥在抗腫瘤方面的應(yīng)用，部分補氣類中藥抗腫瘤作用機制的研究已經(jīng)深入到分子和基因水平。人參皂苷Rg3單體制劑參一膠囊是我國獨立開發(fā)的一類抗腫瘤新藥，臨床已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[12]。沈堃等[13]對52例參一膠囊聯(lián)合化療方案治療中老年人晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)進行療效觀察，結(jié)果顯示化療方案聯(lián)合用參一膠囊治療老年晚期NSCLC 的療效較好，副作用小。含有黨參和黃芪等中藥的益肺清化顆粒在臨床上治療晚期肺癌中得到了廣泛應(yīng)用。劉長春等[14]觀察100例使用益肺清化顆粒聯(lián)合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效，結(jié)果顯示益肺清化顆粒聯(lián)合化療治療中晚期非小細胞肺癌效果顯著，能有效改善患者的生存質(zhì)量。鄧波等[15]通過對參芪十一味顆粒聯(lián)合同步放療治療鼻咽癌的120例病例進行臨床研究，結(jié)果顯示在常規(guī)的放療基礎(chǔ)上應(yīng)用參芪十一味顆粒治療鼻咽癌療效較好，能提高患者免疫力。

4 補氣類中藥抗腫瘤作用機理研究

補氣類中藥在臨床治療腫瘤上應(yīng)用較廣，其作用機理主要通過抑制腫瘤細胞活性、促進腫瘤細胞凋亡和壞死、增強機體免疫能力等方面起到抗腫瘤作用。下面就近年補氣類中藥抗腫瘤作用機理作一匯總。

4.1 抑制腫瘤細胞活性

張晴嵐等[16]研究利用總狀毛霉(Mucor racemosus)AS 3.20催化三萜化合物20(R)-人參三醇，結(jié)果在轉(zhuǎn)化產(chǎn)物中分離鑒定出6個羰基化和羥基化的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。初步的體外活性測試結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物具有較好的腫瘤細胞抑制活性。陸家佳[17]研究白術(shù)揮發(fā)性成分并對SMMC7721、Hep G2、A549、MCF-7 和HT29 五種腫瘤細胞抑制活性進行了檢測，結(jié)果顯示白術(shù)揮發(fā)油主要成分為蒼術(shù)酮等倍半萜類化合物，其對五種癌細胞均有不同程度的抑制作用，對SMMC7721 肝癌細胞丙抑制活性最強。張雪青等[18]運用水蒸氣蒸餾法提取白術(shù)揮發(fā)油，使用氣相色譜-質(zhì)譜法檢測出27 種化學(xué)組分，其中主要是烯類化合物，含量最大的為莪術(shù)烯；噻唑藍(MTT)法檢測表明，白術(shù)揮發(fā)油對肺癌A549 和宮頸癌Hela 細胞生長皆有極明顯的抑制作用，且呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)。紫山藥為薯蕷科植物薯蕷。譚輝等[19]采用正交實驗優(yōu)選紫山藥花青素提取工藝；運用MTT 法檢測紫山藥花青素對HepG2肝癌細胞和MDA-MB-231 乳腺癌細胞產(chǎn)生的增殖影響，結(jié)果顯示紫山藥花青素最佳提取工藝為乙醇濃度50%(含1%檸檬酸)，溫度70 ℃，時間2 h，料液比1∶50(g/ml)；各劑量組對HepG2、MDAMB-231 細胞均有一定的抑制作用(P ＜0.05)，且細胞抑制率呈現(xiàn)藥物濃度、作用時間依耐性。楊洋[20]研究發(fā)現(xiàn)紫山藥花青素對HepG2 肝癌細胞、MDA-MB-231 乳腺癌細胞和RAW264.7 巨噬細胞都能產(chǎn)生不同的抑制作用，其中對HepG2 肝癌細胞和MDA-MB-231 乳腺癌細胞產(chǎn)生的抑制作用較低，對RAW264.7巨噬細胞產(chǎn)生的抑制作用比較明顯。梁承遠等[21]以甘草查爾酮A與脲類化合物為原料，合成了一系列未見報道的甘草查爾酮A 二氫嘧啶類化合物，通過1H-NMR、13C-NMR 與MS對合成的化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，并應(yīng)用人前列腺癌細胞株(PC-3)、人肺癌細胞株(A549)和人胃癌細胞株(SGC-7901)3 種人癌細胞系，采用MTT法評價甘草查爾酮A 二氫嘧啶類化合物的體外抗腫瘤活性，結(jié)果通過合成實驗，得到了6個甘草查爾酮A的新化合物，并且它們對3種人癌細胞系均具有顯著的抑制活性。

4.2 促進腫瘤細胞凋亡和壞死

金哲浩等[22]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2(G-Rh2)對肺癌、肝癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等多種癌癥具有較強的抗腫瘤活性，并且當(dāng)其與其他化療藥物聯(lián)用時，能逆轉(zhuǎn)化療藥物的多藥耐藥性。G-Rh2 通過與細胞凋亡相關(guān)的兩種主要途徑(膜死亡受體介導(dǎo)的外源性信號通路、線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性信號通路)發(fā)揮腫瘤抑制作用[23]。但由于G-Rh2 單體水溶性較差，限制了其臨床應(yīng)用，故常通過藥物遞送系統(tǒng)來改善其生物利用度。王梓等[24]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1 熱裂解產(chǎn)物(HPPRg1)對H22 移植瘤具有明顯的抑制作用，能夠明顯促進腫瘤細胞凋亡和壞死，其主要通過抑制腫瘤細胞增殖及促凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。武靜蓮等[25]運用MTT 法探索黨參多糖對肝癌細胞的抑制作用，利用熒光顯微鏡檢測黨參多糖對肝癌細胞的凋亡作用，瑞氏-吉姆薩染色觀察細胞形態(tài)學(xué)、病理切片及急性毒性實驗確定黨參多糖毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黨參多糖對肝癌細胞SMMC-7721 細胞具有抑制作用，細胞核固縮，有凋亡小體的出現(xiàn)，但是黨參多糖對昆明種小鼠的臟器沒有明顯的毒性。Hou CL 等[26]在研究異甘草素抑制舌鱗癌細胞Tca8113增殖實驗中，運用Western 免疫印跡分析抑制凋亡蛋白(Bcl-2d)和促進凋亡蛋白(Bax)，明膠酶譜法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，流式細胞儀和熒光顯微鏡檢測細胞內(nèi)活性氧(ROS)，發(fā)現(xiàn)Bcl-2d 下降，Bax 增多，MMP-2和MMP-9活性下降，ROS降低。說明異甘草素在抑制Tca8113的增殖、黏附、遷移和侵襲的同時促進其凋亡，作用可能與抗氧化有關(guān)。

4.3 增強機體免疫能力

馬冉冉等[27]研究發(fā)現(xiàn)人參總皂苷(total saponins of panax ginseng，TSPG)可以增強5-Fu抗腫瘤的作用療效，其機制可能與TSPG 提高荷瘤小鼠體內(nèi)NK 細胞的數(shù)量及殺傷活性有關(guān)。吳紅梅等[28]研究發(fā)現(xiàn)紋黨參多糖能產(chǎn)生增強環(huán)磷酰胺的抗小鼠S180腫瘤作用，這可能與其能降低IL-4 水平逆轉(zhuǎn)Th1/Th2漂移和提高荷瘤小鼠外周血IL-2水平，從而促進免疫細胞的活化增殖，激活免疫細胞使其對瘤細胞的發(fā)揮特異性和非特異性殺傷作用有關(guān)。王莉新等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷質(zhì)量濃度為0.1 mg/L時，對巨噬細胞無細胞毒作用，黃芪甲苷可以通過促進巨噬細胞SATA1 發(fā)生磷酸化，進而誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型巨噬細胞發(fā)生極化，并啟動巨噬細胞相關(guān)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。周麗菁等[30]研究探索黃芪多糖(Astragalus polysaccharides，APS)對人源性巨噬細胞THP-1—乳腺癌細胞株共培養(yǎng)體系中乳腺癌細胞株細胞功能的影響中發(fā)現(xiàn)APS 可以抑制MDA-MB-231 細胞的生物學(xué)行為，其作用機制可能與活化巨噬細胞產(chǎn)生效應(yīng)因子有關(guān)。鄧六勤等[31]采用維生素C和過氧化氫體系誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基并降解黃芪多糖，并對黃芪多糖及其降解產(chǎn)物的抗氧化和抗腫瘤活性進行研究，結(jié)果顯示不同濃度的誘導(dǎo)體系得到的黃芪多糖相對分子質(zhì)量不同，體外抗氧化和抗腫瘤作用隨著黃芪多糖降解片段相對分子質(zhì)量降低而活性增強。張紅翠[32]研究發(fā)現(xiàn)黃芪低分子量多糖不能直接殺傷癌細胞，但可以刺激機體免疫，提高淋巴細胞增值率，刺激NK細胞和巨噬細胞活性，進而增強機體的各項免疫(細胞免疫，體液免疫，非特異性免疫)能力，發(fā)揮抗腫瘤的作用。周劍等[33]研究白術(shù)多糖不同給藥劑量對H22肝癌小鼠模型血清中VEGF、IL-2含量和瘤組織中p21 和Bcl-2 表達變化的影響，并計算抑瘤率，結(jié)果顯示白術(shù)多糖對H22 肝癌小鼠腫瘤抑制效果以中劑量為佳，可減少血清中VEGF含量，增加IL-2 含量，同時下調(diào)Bcl-2 基因表達，而上調(diào)p21基因表達，其機制可能是通過增強機體免疫功能而實現(xiàn)。

5 討論

世界衛(wèi)生組織最新公布數(shù)據(jù)表明，全球每年有880萬人死于癌癥，且相對于美國近年來的癌癥發(fā)病率明顯下降，中國癌癥發(fā)病率卻在“穩(wěn)步增長”[34]。近年來的實驗研究和臨床應(yīng)用表明單純的西醫(yī)西藥治療腫瘤存在局限性，治療副作用較大；而運用中藥和西藥聯(lián)合治療不僅能明顯提高治療腫瘤的療效，而且能有效地提高患者的生活質(zhì)量。筆者認為補氣類中藥能在抑制腫瘤細胞活性、促進腫瘤細胞凋亡和壞死、增強機體免疫能力等方面發(fā)揮抗腫瘤作用，在臨床治療上應(yīng)用較廣，應(yīng)該深入探索補氣類中藥的抗腫瘤機理，以研制開發(fā)新的抗癌中藥制劑。