《金匱要略》治瘀法對(duì)改善惡性腫瘤高凝狀態(tài)的臨證啟示

陳嘉斌， 徐國暑， 陳偉， 余志紅， 謝鑫靈， 柴可群，

1.浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科/柴可群名中醫(yī)工作室，浙江 杭州 310000；2.浙江省中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所，浙江 杭州 310000

【關(guān)鍵字】惡性腫瘤；高凝狀態(tài)；金匱要略

惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)是臨床常見并發(fā)癥。在此狀態(tài)下，深靜脈血栓發(fā)生率為正常狀態(tài)下的4～7倍，是導(dǎo)致患者死亡的第二大原因[1-2]。臨床指南推薦于早期深靜脈血栓形成時(shí)使用低分子肝素，必要時(shí)也可以采用口服阿加曲班、利伐沙班等新型抗凝藥以干預(yù)凝血因子Ⅹα、Ⅱα 等進(jìn)而延緩深靜脈血栓形成。指南對(duì)于血液高凝狀態(tài)暫無明確用藥建議[3]。筆者經(jīng)研究提出，血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)的血瘀病機(jī)以及瘀血病理產(chǎn)物密切相關(guān)，雖不完全等同，但可從瘀論治；不可一味見而攻之，其治重在祛瘀生新；瘀血已去而新血不生或血瘀未化而妄用養(yǎng)血，皆非其治，故當(dāng)靈活治“瘀”[4]。瘀首見于《金匱要略》之中，而《金匱要略》在辨證辨病、遣方用藥、治未病這三方面對(duì)惡性腫瘤臨床診治啟發(fā)頗多[5]。故本文基于《金匱要略》治瘀法，探討中醫(yī)辨治惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)的思路與方法。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)形成的機(jī)制主要是血小板功能異常以及血液凝固和纖維蛋白溶解功能異常[6]，與腫瘤細(xì)胞異常釋放血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)其中的MMP-2 等多種細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]以及腫瘤炎性微環(huán)境形成等相關(guān)[8]。使用化療藥物、抗血管生成藥物及手術(shù)、放療等治療后易形成血液高凝狀態(tài)，其血栓、出血等不良反應(yīng)甚至形成癌栓的發(fā)生率明顯升高[9-10]；血液高凝狀態(tài)的形成可以進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生浸潤、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響疾病預(yù)后[11-12]。臨床中以檢測凝血功能為主要診斷依據(jù)，主要表現(xiàn)為纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、D-二聚體等指標(biāo)異常，但其臨床表現(xiàn)多不典型，而凝血因子、細(xì)胞因子等檢測受限于技術(shù)、費(fèi)用、診斷敏感度等因素并未大量開展，為臨床監(jiān)測及治療帶來了困難。

2 《金匱要略》治瘀法

“瘀”為瘀血、淤積和瘀疾的意思，這與中醫(yī)癥、證、病的邏輯結(jié)構(gòu)相一致。治病必求于本，腫瘤瘀之所生，其本在于血也。《金匱要略》書中首提瘀血，其《驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六》有載“病人胸滿，唇萎舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，無寒熱，脈微大來遲，腹不滿，其人言我滿，為有瘀血”，是為癥狀；“病者如熱狀，煩滿，口干燥而渴，其脈反無熱，此為陰伏，是瘀血也，當(dāng)下之”，是為證候；其《五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治第十一》有載“積者，臟病也，終不移；聚者，腑病也”，是為疾病。此作為提綱挈領(lǐng)，可指導(dǎo)臨床診治。

一般而言，先出現(xiàn)血瘀病機(jī)而后可見瘀血，然惡性腫瘤亦可先見瘀血而后出現(xiàn)血瘀病機(jī)；結(jié)合實(shí)際，臨床中惡性腫瘤患者的典型血瘀證并不常見，但血瘀病機(jī)常常為醫(yī)家所忽略，且其多表現(xiàn)為與寒、熱、痰、毒等病機(jī)夾雜[13-14]，亦有學(xué)者將其歸納為因虛、實(shí)、毒、治而致瘀[15]。縱使病機(jī)復(fù)雜，臨證時(shí)常常投以活血之品，提示治必重血，當(dāng)明辨輕重緩急，隨證治瘀。

輕證者，其病機(jī)多與寒凝、血虛、氣滯相關(guān)，如《五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治第十一》所載“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時(shí)，但欲飲熱，旋覆花湯主之”，于血瘀輕證時(shí)即以溫通氣血為治；如《婦人妊娠病脈證并治第二十》所載“婦人懷娠，腹中?痛，當(dāng)歸芍藥散主之”，雖為絞痛，治以養(yǎng)血調(diào)氣、健脾祛濕為要；如《婦人產(chǎn)后病脈證并治第二十一》所載“產(chǎn)后腹痛，煩滿不得臥，枳實(shí)芍藥散主之”，以破氣活血為治。其治之要，在于明辨病機(jī)，從因論治，先于成瘀之時(shí)即可干預(yù)，辨證施以溫、補(bǔ)、和法，令其血?dú)鈼l達(dá)，而致和平。

重證者，與瘀血病理產(chǎn)物的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，當(dāng)隨其所得而治之。譬如《婦人產(chǎn)后病脈證并治第二十一》有載“產(chǎn)婦腹痛，法當(dāng)枳實(shí)芍藥散，假令不愈者，此為腹中有干血著臍下，宜下瘀血湯主之”，瘀血已成故重用蟲類藥以搜剔瘀血為治；再如《婦人雜病脈證并治第二十二》有載“婦人經(jīng)水不利下，抵當(dāng)湯主之”，瘀血內(nèi)盛則增其藥力以攻逐瘀血為治；及至如《血痹虛勞脈證并治第六》所載“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、肌傷、勞傷，經(jīng)絡(luò)營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黝黑。緩中補(bǔ)虛，大黃蟅蟲丸主之”，則以祛瘀生新為治。其治之旨，遵血實(shí)者宜決之，用藥峻猛，中病即止，令其瘀血得去，血?dú)鈴?fù)生。

緩證者，瘀血與血瘀并見而多以血瘀為主，如《婦人妊娠病脈證并治第二十》有載“婦人素有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止，胎動(dòng)在臍上者，為癥痼害……所以血不止者，其癥不去故也，當(dāng)下其癥，桂枝茯苓丸主之”，以溫通血脈、緩消漸散為治；如《婦人雜病脈證并治第二十二》有載“曾經(jīng)半產(chǎn)，瘀血在少腹不去……當(dāng)以溫經(jīng)湯主之”，以溫經(jīng)散寒、活血補(bǔ)血為治。緩則治其本，血?dú)庹呦矞囟鴲汉?，治?dāng)善用溫通之法，令其血?dú)饬魍ā⒒鱿Y。

急證者，瘀血與血瘀并見而多以瘀血為主，如《瘧病脈證并治第四》有載“此結(jié)為癥瘕，名曰瘧母，急治之，宜鱉甲煎丸”，以活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為治。急者多易變化，易與水熱互結(jié)，如《婦人雜病脈證并治第二十二》有載“婦人中風(fēng)……此為熱入血室，其血必結(jié)……小柴胡湯主之”，“婦人少腹?jié)M如敦狀……此為水與血俱結(jié)在血室也，大黃甘遂湯主之”，故初起尚可以和解少陽為治，血水蓄結(jié)則當(dāng)破血下瘀、峻攻逐水，缺一不可。急則治其標(biāo)，阻其快速進(jìn)展，以免變生他邪。

此外，參《金匱要略》中酸棗仁湯、甘麥大棗湯、當(dāng)歸貝母苦參丸等經(jīng)典條文，結(jié)合既往所提“情志致病、情志治病”觀[16]，歸納提出“瘀郁相生”[4]，即需重視“情志致瘀”，此五臟皆可，并非肝失疏泄而獨(dú)有?！吨赜唶?yán)氏濟(jì)生方》有載“有如憂、思、喜、怒之氣，人之所不能無者，過則傷乎五臟，逆于四時(shí)，傳克不行，乃留結(jié)而為五積”。血瘀病機(jī)可促使氣血瘀滯，進(jìn)而相火妄動(dòng)、肝氣郁結(jié)，可橫逆犯脾、可化熱耗血、可化火傷精，使得心神不寧、氣機(jī)失調(diào)、五志過極；而氣機(jī)郁結(jié)也可加重血瘀狀態(tài)、甚則化熱化火，加速瘀血形成[17]。故治“瘀”亦當(dāng)注重從肝論治[18]，若疏肝不養(yǎng)血、活血不行氣，則治瘀難以奏效。

《金匱要略》治“瘀”諸法不離“虛虛實(shí)實(shí)，補(bǔ)不足，損有余”之旨，當(dāng)明曉血瘀病機(jī)演變過程及其病理產(chǎn)物，洞悉演變趨勢，治其主要者；于未成時(shí)先從因論治，于成時(shí)急則治其標(biāo)、祛瘀生新，緩則治其本，化瘀消癥，同時(shí)兼顧瘀郁，為臨床治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)提供了思路與方法。

3 中醫(yī)辨治惡性腫瘤高凝狀態(tài)

惡性腫瘤高凝狀態(tài)從瘀辨治，在治則治法上并非一味正治，在選方用藥上也絕非簡單投以活血化瘀之品。治“瘀”與治瘤，也難以截然分開。故當(dāng)從因論治，病證結(jié)合，融入現(xiàn)代科學(xué)研究成果而組方用藥，改善惡性腫瘤高凝狀態(tài)。

3.1 審證求因，從因論治

惡性腫瘤高凝狀態(tài)的用藥周期較長，中醫(yī)治瘀也難用一方一藥而消除，究其原因，其寒、熱、痰、毒之孰先孰后，難以一概而論；但刻下孰輕孰重、孰急孰緩，當(dāng)審癥求因、從因論治。傷于寒者，當(dāng)寒者熱之，施以淫羊藿、吳茱萸等溫陽之品配伍當(dāng)歸以驅(qū)散臟寒、化生氣血，亦可取桂枝溫通絡(luò)脈之性以助血運(yùn)行；抑或取法旋覆花湯，投以旋覆花、佛手花、郁金等溫通肝絡(luò)；及至重證則可投以干姜、肉桂、附子辛溫之輩以消散陰寒，早用則有傷血之虞。傷于熱者，當(dāng)熱者寒之，施以生地黃、丹皮、水牛角片等養(yǎng)陰之品以清熱涼血、滋陰生津，亦可取黃芩、板藍(lán)根清熱解毒之性以清化源流；抑或取法小柴胡湯，再此基礎(chǔ)上合用赤芍、川芎等以調(diào)暢氣血。傷于痰者，或當(dāng)以溫藥和之，即參苓桂術(shù)甘湯之用而投以茯苓、炒白術(shù)等以健脾化濕；或以調(diào)和肝脾為治，即參當(dāng)歸芍藥散之用而投以柴胡、枳實(shí)等以調(diào)和肝脾；《金匱要略》中所提之痰飲實(shí)多為飲，然濕聚成飲、飲凝成痰，難以徹分，且腫瘤多由痰作祟，故當(dāng)常投以半夏、膽南星、竹茹等以寒熱并治、正本清源。傷于毒者，多與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，清化癌毒之品應(yīng)當(dāng)于病證結(jié)合指導(dǎo)下運(yùn)用，若用藥一派寒涼或一味化瘀，必礙正氣。

3.2 攻補(bǔ)兼顧，病證結(jié)合

惡性腫瘤高凝狀態(tài)的中醫(yī)病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，治當(dāng)補(bǔ)不足、損有余，補(bǔ)其氣血虧虛、化解內(nèi)生諸邪。純血虛者，取法芎歸膠艾湯，可據(jù)臨床出血與否而化裁運(yùn)用；若為血虛氣郁故，則取法當(dāng)歸貝母苦參丸，貝母一味入肝經(jīng)解氣郁；若為血虛氣滯故，則取法枳實(shí)芍藥散，枳實(shí)一味行氣導(dǎo)滯；若為血虛血寒故，則取法溫經(jīng)湯，溫則消而去之；若為血虛陰虛故，則取法百合地黃湯，百合、生地黃酸甘化陰；若為血虛血虧故，則取法酸棗仁湯合當(dāng)歸散。至于活血之品，遵有是證用是方之旨而選用赤芍、川芎、丹參、紅花、莪術(shù)等，活血化瘀、防治傳變。若病及至后期而見血瘀重證，可辨證施以水蛭、桃仁、土鱉蟲、鱉甲等破血之品，抑或選用下瘀血湯、抵當(dāng)湯、大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等經(jīng)方，治之從緩、不求速去，中病即止、祛瘀生新[19]。同時(shí)，針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所化生諸邪，臨證當(dāng)注重“病證結(jié)合、隨證而治”[20]，內(nèi)風(fēng)多因陰不斂陽，可配伍水牛角片、白芍等以滋陰熄風(fēng)；內(nèi)寒多因陰寒痼結(jié)，當(dāng)配以四逆湯、通脈四逆湯等以消散陰寒；內(nèi)濕多因“血不利則為水”，或可配以豬苓湯以育陰利水[21]，或可配以五苓散以溫陽利水；內(nèi)燥多與內(nèi)濕相挾[22]，治當(dāng)培土生金以達(dá)水精四布、五經(jīng)并行之效；內(nèi)火多與癌毒灼血相關(guān)，故虛火宜斂、取法黃連阿膠湯，實(shí)火宜清，取法黃連解毒湯。另有遵循四時(shí)節(jié)氣及五臟歸經(jīng)而用藥，如春用藿香、夏用石菖蒲、秋用桑葉、冬用蜜麻黃；玫瑰花入肝、合歡花入心、佛手花入脾、款冬花入肺、沉香入腎，天人相應(yīng)、五臟一體，增化瘀之效。及至癌毒，可適時(shí)投以蜈蚣[23]、地龍、土鱉蟲等蟲類藥配伍三葉青、黃芩、藤梨根等共奏解毒散結(jié)之功，但慮其“傳舍”之性[24]，需參考現(xiàn)代科學(xué)研究成果，合理組方用藥。中醫(yī)治瘀，以漸磨潰削、血?dú)饬魍橹?，亦可通過抑癌而化瘀，絕非一味攻瘀。若不明其理，處方中必多見重劑猛劑，預(yù)后堪虞。

3.3 結(jié)合科研成果，豐富組方用藥

研究表明，鱉甲煎丸具有抑制腫瘤血管擬態(tài)生成等作用[25]，能促使血管結(jié)構(gòu)和功能正常化作用，改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)[26]；大黃蟅蟲丸具有直接改善深靜脈血栓形成動(dòng)物模型超微結(jié)構(gòu)的作用[27]，為《金匱要略》治瘀法臨床干預(yù)惡性腫瘤高凝狀態(tài)及血栓形成初期提供了科學(xué)依據(jù)。臨床常用的丹參、川芎等活血藥物，研究發(fā)現(xiàn)具有誘導(dǎo)肺、胃等惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，減輕細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞黏附及胞內(nèi)應(yīng)答反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)化藥耐藥及增敏等作用[28-31]，為中醫(yī)活血化瘀方藥改善惡性腫瘤高凝狀態(tài)提供了藥理學(xué)依據(jù)。中醫(yī)藥通過促血管正?；⒁种颇[瘤及細(xì)胞因子等機(jī)制發(fā)揮作用，并于臨床中表現(xiàn)為FIB、PT、D-二聚體等指標(biāo)恢復(fù)正常，其并非運(yùn)用某一味藥物、某一張方劑針對(duì)某一指標(biāo)的單向治療思維。筆者既往對(duì)肺癌、腸癌等500余張臨診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，也得出了治瘀核心組方有“當(dāng)歸-生地黃”，“五味子-麥冬-紅景天-丹參”[32-33]，即以養(yǎng)血活血為主法。并參仲景“角藥”之用[34]，歸納總結(jié)得出急證化瘀角藥“莪術(shù)-三棱-白芍”、取法鱉甲煎丸，治在破血逐瘀、阻其快速傳變；重證化瘀角藥“紅花-桃仁-丹參”，取法大黃蟄蟲丸，治在活血祛瘀、促進(jìn)氣血新生；緩證化瘀角藥“當(dāng)歸-丹參-赤芍”，取法溫經(jīng)湯，治在養(yǎng)血活血、維系血脈運(yùn)行；化瘀解郁角藥“焦山梔-丹參-白芍”[4]，治在化瘀解郁、防治化火積瘀。驗(yàn)之于臨床，我科晚期肺癌、結(jié)腸癌、胃癌等患者接受中醫(yī)藥協(xié)同化療、靶向治療或單用干預(yù)，抗凝藥物使用總頻次減少，出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率并未顯著增加，預(yù)后改善。

4 小結(jié)

中醫(yī)辨治惡性腫瘤高凝狀態(tài)，治重活血、養(yǎng)血、祛瘀生新，兼顧化解癌毒，即“見得一分血瘀，便用一分活血；增得一分血?dú)?，便化一分瘀血”之意。通過運(yùn)用《金匱要略》治瘀方藥促進(jìn)氣血循行、調(diào)暢情志、激發(fā)人體正氣，必要時(shí)施以峻劑消癥化瘀，綜合作用以達(dá)到緩解腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)，抑制腫瘤進(jìn)展，改善預(yù)后的治療目的。當(dāng)然，臨床用藥體會(huì)，多數(shù)患者干預(yù)1 ～2 月后其D-二聚體、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)等指標(biāo)異常情況即可改善，部分患者需干預(yù)1 年甚至更長的時(shí)間，期間D-二聚體、纖維蛋白等指標(biāo)仍有反復(fù)，故有待開展更大樣本的真實(shí)世界研究來進(jìn)一步優(yōu)化中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)的方案。