蜈蚣抗腫瘤的安全性探討△

楊萍，王程，孫媛，薛珊，陳科力，李娟

湖北中醫(yī)藥大學(xué)/教育部中藥資源與中藥復(fù)方重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430065

中藥蜈蚣為蜈蚣科動(dòng)物少棘巨蜈蚣ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch的干燥體。2015版《中華人民共和國(guó)藥典》記載蜈蚣辛、溫，有毒，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)的功效[1]。本品始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，記載：“味辛溫。主鬼注蠱毒，啖諸蛇蟲魚毒，殺鬼物老精，溫虐，去三蟲”[2]?！侗静菥V目》記載：“主鬼痊，蠱毒，啖諸蛇、蟲、魚毒，殺鬼物老精溫虐，去三蟲，療心腹寒熱結(jié)聚，墮胎，去惡血。”[3]蜈蚣治療癌癥的歷史悠久，為治療腫瘤的常用中藥?！吨兴幋筠o典》《中華本草》[4-5]等多本書籍中均記載具有抗腫瘤等藥理作用，均與其攻毒散結(jié)的功效有關(guān)。然而，蜈蚣在“以毒攻毒”時(shí)的安全性往往未引起重視。因而本文對(duì)蜈蚣的抗腫瘤作用和毒性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床抗腫瘤藥物的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

在中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、重慶維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方全文數(shù)據(jù)庫(kù)高級(jí)檢索界面，以“蜈蚣”加“腫瘤”及“蜈蚣”加“毒性”進(jìn)行關(guān)鍵詞檢索，時(shí)間自建庫(kù)至2018年8月的期刊、碩博士學(xué)位論文等。以centipede、scolopendra、toxicity、tumor在Pubmed里檢索自建庫(kù)至2018年8月所發(fā)表的文獻(xiàn)。按照檢索策略，通過篩重，閱讀標(biāo)題，摘要，并進(jìn)一步進(jìn)行全文閱讀，獲得相關(guān)文獻(xiàn)100余篇，其中有效文獻(xiàn)50余篇。

1 蜈蚣的抗腫瘤活性

蜈蚣的抗腫瘤作用多應(yīng)用其通絡(luò)散結(jié)，以毒攻毒的功效。研究表明，蜈蚣主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促使細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期、抑制血管生成以及調(diào)節(jié)免疫等多途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。蜈蚣多種提取物以及從中分離得到的多種化學(xué)成分及蛋白質(zhì)與多肽對(duì)肝癌，胰腺癌，舌癌，喉癌，肺癌以及宮頸癌等多種癌細(xì)胞有一定的抑制作用[7-12]。蜈蚣入肝經(jīng)，在肝癌方面的研究報(bào)道較多，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明蜈蚣提取物對(duì)肝癌原位移植瘤裸鼠腫瘤，小鼠肝癌H22細(xì)胞、HepG2，Bel-7402等多種肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著的抑制作用[7，13-15]。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)蜈蚣可通過促進(jìn)Bax(BCL2-Associated X的蛋白質(zhì))，Bak(促凋亡基因)等基因的表達(dá)，從而經(jīng)線粒體通路抑制乳腺癌細(xì)胞MCF7的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[16]；對(duì)黑色素瘤細(xì)胞A375，肺癌細(xì)胞A549，宮頸癌SiHa細(xì)胞等的凋亡也有一定的作用[11，17-18]。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，蜈蚣提取物能有效抑制人肺癌A549細(xì)胞裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，與順鉑聯(lián)用效果更顯著[19]；彭平亞[20]將蜈蚣用水煎煮后干燥，對(duì)Lewis肺癌腫瘤的抑制效果與陽性藥環(huán)磷酰胺組的效果幾乎一致；盧云峰[21]在MCF-7乳腺癌荷瘤小鼠的實(shí)驗(yàn)中抑制率也達(dá)到36%。王程[14]研究表明蜈蚣水提取物對(duì)實(shí)體瘤小鼠瘤重有明顯的抑制作用，中、高劑量組能加速小鼠死亡，但徐曉琳[22]實(shí)驗(yàn)研究表明，蜈蚣水提物對(duì)H22荷瘤小鼠不具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且能導(dǎo)致荷瘤小鼠衰弱和死亡。綜上蜈蚣提取物在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中取得了較好的療效，但體內(nèi)試驗(yàn)中其對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞作用效果不盡相同，表現(xiàn)不穩(wěn)定。

此外，在臨床上，蜈蚣可治療胃癌，結(jié)腸癌，肺癌等。鄔曉東[23]用鱉甲蜈蚣湯治療原發(fā)性肝癌。蔣士卿[24]選用陽和湯加蜈蚣作為基礎(chǔ)方治療骨癌有較好療效。周仲瑛教授用蜈蚣與僵蠶、制白附子、全蝎等相伍而成牽正散，治療腦瘤，既可以祛伏風(fēng)，又能透邪毒，散頑痰，直中病機(jī)要害[25]；采用含蜈蚣的藥方治療肺癌106例，總有效率達(dá)56.6%[26]。

2 蜈蚣的毒性

2.1 蜈蚣毒性來源及成分

蜈蚣的毒性主要存在于活體中，其毒腺主要位于頭部顎肢，胸內(nèi)和尾部的基板中大量的腺體亦可能是毒性來源的一部分[27]。近年來研究表明，蜈蚣含兩種類似蜂毒的物質(zhì)成分，即組織胺樣物質(zhì)和溶血蛋白質(zhì)[28]。鄧芬等[29]研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣完整顎足與軀干部均有組織胺，軀干部含量是頭足的7倍；在蜈蚣顎足提取液中，還發(fā)現(xiàn)含有角鰲烯、5-羥色胺、固醇脂等成分。Zaid[30]報(bào)道蜈蚣毒素還存在蛋白酶、酯酶、羧肽酶的活性；汪猷等[31]實(shí)驗(yàn)中的同工酶電泳分別顯示4條酯酶帶和堿性磷酸單酯酶帶，表明具有一定的酶活力；吳剛[32]用電刺激法測(cè)定毒液中透明質(zhì)酸酶、α-淀粉酶、纖維素酶、堿性磷酸單酯酶、酸性磷酸單酯酶、類凝血酶等10種酶的活性。利用活性跟蹤的分離方法從少棘蜈蚣毒液中純化了10個(gè)神經(jīng)毒素[33]，此外，蜈蚣毒液中還含有肌肉毒素、心臟毒素、細(xì)胞毒素等成分[27]。

2.2 蜈蚣引起的毒副作用

蜈蚣捕食時(shí)經(jīng)毒顎刺入并將毒液注入被捕食者體內(nèi)，而使之麻痹甚至死亡。蜈蚣每次咬人時(shí)排毒量很小，一般會(huì)產(chǎn)生疼痛、癢、充血、水腫、表皮壞死、脫皮，較嚴(yán)重者可能有頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。至今尚無咬傷后直接致死的事例，但最新研究發(fā)現(xiàn)蜈蚣被叮咬的毒性可能取決于它叮咬的位置，如果叮咬發(fā)生在血管，血液循環(huán)會(huì)將毒液迅速擴(kuò)散到身體主要血管，這些血管在毒液的作用下發(fā)生痙攣，造成急性高血壓、心肌缺血、心衰，嚴(yán)重者可能有生命危險(xiǎn)，引起急性心肌梗死[34-36]?，F(xiàn)代毒理研究和臨床報(bào)道表明，蜈蚣具有一定的溶血作用、肝腎毒性作用、中樞神經(jīng)抑制作用、心臟毒性等。人體經(jīng)口服蜈蚣治療腫瘤疾病，在一定程度上仍存在組織胺和溶血蛋白等毒性成分，其用藥安全性還有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.2.1 肝腎毒性作用 田莎[37]報(bào)道低劑量蜈蚣多肽對(duì)正常裸鼠和皮下移植性H22荷瘤裸鼠具有一定的肝毒性；肖輝[38]實(shí)驗(yàn)表明高劑量蜈蚣醇提液具有一定的肝毒性。王程等[14]發(fā)現(xiàn)蜈蚣高劑量醇提液具有一定的腎毒性，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)蜈蚣水提液和30%乙醇提取液具有一定的護(hù)肝作用，此結(jié)果可考慮劑量問題或蜈蚣蟲體受到黃曲霉菌等微生物感染使其質(zhì)量下降所致；因此蜈蚣水提物的安全性需要進(jìn)一步探討。

孫學(xué)高等[39]報(bào)道蜈蚣帶頭足大劑量服用可引起中毒性肝炎；目前據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，已有3例因蜈蚣毒性而致腎功能損傷的案例[40-41]，其中兩例最終因腎功能衰竭而死亡，另一例經(jīng)治療后恢復(fù)健康。

2.2.2 溶血作用 汪獻(xiàn)等[31]報(bào)道少棘蜈蚣粗毒對(duì)綿羊紅細(xì)胞的HU50(半數(shù)溶血?jiǎng)┝?為18 μg·mL-1，表明其具有一定的溶血活力。吳春紅等[42]的大鼠3個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)表明少棘蜈蚣最細(xì)粉存在一定的溶血作用；鄧芬等[29]的研究也表明蜈蚣活體和藥材飲片均有溶血活性，當(dāng)年的蜈蚣藥材的顎足的溶血活性是放置一年的陳藥材兩倍，其原因是在干燥處理過程中受環(huán)境因素影響蜈蚣毒失活。

2.2.3 中樞神經(jīng)抑制作用 宋建徽[43]發(fā)現(xiàn)給正常小鼠皮下注射干燥蜈蚣水提取物后會(huì)有顯著的中樞神經(jīng)抑制作用，邱賽紅等[27]也分析表明，蜈蚣粗毒(毒顎分泌液)對(duì)小鼠先興奮、驚厥而后呼吸麻痹，Luo Lei等[34]報(bào)道蜈蚣粗毒和蜈蚣小肽毒素可引起癲癇發(fā)作。這說明蜈蚣水煎提取物與粗毒均對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用，但二者有所不同，即蜈蚣水煎提取物對(duì)中樞無興奮作用。Bucherl[44]報(bào)道蜈蚣的毒顎提取液的中毒現(xiàn)象為不安、呼吸急促、驚厥、呼吸衰竭最后死亡，這與邱賽紅觀點(diǎn)一致，并且推測(cè)蜈蚣毒屬于神經(jīng)毒作用。肖貽純等[45]報(bào)道一疣狀癌患者服用蜈蚣全蝎后出現(xiàn)神經(jīng)、肌肉病變，此例蜈蚣中毒反應(yīng)是否就是其治療效應(yīng)有待研究。

2.2.4 其它 另有關(guān)于蜈蚣妊娠毒性[46]、心臟毒性[47]等作用的報(bào)道。昆明所研究人員通過文獻(xiàn)及臨床病例調(diào)研發(fā)現(xiàn)，臨床蜈蚣毒重癥病人出現(xiàn)的共同特點(diǎn)是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心電圖T波倒置[34]。

2.3 蜈蚣減毒增效技術(shù)

臨床研究報(bào)道稱，患者在常規(guī)用量服用蜈蚣散3個(gè)月以上或者間隔長(zhǎng)期使用過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用[48]。然而，一疣狀癌患者服用含有蜈蚣和全蝎的偏方，出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)、肌肉病變[45]；一患鼻咽癌的病人，在放療結(jié)束后，自行大量食用未經(jīng)炮制的蜈蚣致性中毒[49]。蜈蚣應(yīng)用于癌癥病人的安全性更值得探討。

2.3.1 區(qū)別生品和商品蜈蚣毒性 蜈蚣的毒性主要存在于活體或生品中，其種類不同毒力也不同。如根據(jù)毒力測(cè)定，我國(guó)少棘蜈蚣的毒性屬于高毒范圍[46]。但經(jīng)加工后商品蜈蚣較生品毒性大大降低，原因可能是經(jīng)過開水燙和干燥加工等毒蛋白酶部分或全部失活。鄧芬等[29]發(fā)現(xiàn)生品蜈蚣的溶血活性遠(yuǎn)大于商品蜈蚣。遲程等[50]通過急性毒性試驗(yàn)證實(shí)，商品蜈蚣的LD50(半數(shù)致死量)無法測(cè)出，同時(shí)給予超過人體最大劑量5倍時(shí)，連續(xù)30 d，小鼠體質(zhì)量及各內(nèi)臟器官均無明顯異常，證明商品蜈蚣毒性很低。王程等也報(bào)道蜈蚣水總提取物與醇沉部分的LD50(半數(shù)致死量)未測(cè)出，水提取物醇溶部分的毒性相對(duì)增強(qiáng)[51]。

2.3.2 通過炮制減毒 蜈蚣藥性峻猛，其腥臭對(duì)胃腸道有一定的刺激性，用高溫及具揮發(fā)性的輔料處理，減少腥臭味的同時(shí)有解毒之效，且易于患者服用[52]。中國(guó)古代最早在南北朝的劉宋時(shí)期記載有和柳蛀或者木末同炒，去掉頭尾和甲足，晉代記載有燒灰，唐代則多為炙法，宋代方法更多，有酒浸、酥制、薄荷制、焙法等炮制方法的記載。近年來，蜈蚣的加工炮制分加輔料和不加輔料兩類，為減弱其毒性常運(yùn)用烘焙法。烘焙法可以充分干燥蜈蚣，驅(qū)其的腥臭味、矯嗅矯味，同時(shí)便于粉碎與貯存[14]。季存蕊等[53]通過對(duì)蜈蚣炮制研究，表明加輔料例如酒炙等不僅能改善藥性而且可以使其更好發(fā)揮藥性；加香油、羊油炙等因提高炙溫而達(dá)到滅菌的作用。

2.3.3 通過配伍減毒 蜈蚣毒性猛力專，臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，蜈蚣較少單獨(dú)全程用于腫瘤的治療，常與解毒消癰藥配伍，且用之不可過量，時(shí)間不宜過長(zhǎng)，中病即止，抗腫瘤療效要優(yōu)于單藥的使用。如蜈蚣配全蝎可治療腦瘤、中晚期腫瘤以及腫瘤疼痛的患者；蜈蚣配土貝母兩藥相伍用于治療惡性淋巴瘤；蜈蚣配僵蠶治療腦瘤病等；蜈蚣配莪術(shù)可緩解慢性白血病肝脾腫大等[54]。蜈蚣配鱉甲治療原發(fā)性肝癌[55]；蜈蚣配陽和湯治療骨癌[56]；蜈蚣配全蝎、土鱉、水蛭等蟲類藥治療結(jié)腸癌等[57]。

2.3.4 控制劑量和對(duì)特殊人群的用藥原則 中國(guó)藥典規(guī)定的用法與用量為3～5 g，一般為2條，不超過5條，應(yīng)以患者的實(shí)際情況以見效適度為準(zhǔn)。徐曉琳和王程等均發(fā)現(xiàn)報(bào)道蜈蚣水提物對(duì)正常小鼠影響較小，但部分高劑量能導(dǎo)致荷瘤小鼠衰弱和死亡[14，22]，為蜈蚣臨床用于腫瘤患者用藥量要小提供藥理依據(jù)。張鶴年老先生認(rèn)為對(duì)于納谷不香的病人從1 g甚至更小劑量開始試用并逐步增量以達(dá)到最佳治療劑量(即患者脾胃功能不受影響的最大劑量)，對(duì)于蝦類或者其他蛋白類易過敏的患者則一般從小劑量0.5 g開始服用[58]。蜈蚣藥材中殘留有毒蛋白，特別是溶血蛋白和各種水解酶要經(jīng)過消化系統(tǒng)的水解轉(zhuǎn)變成藥效活性肽，而腫瘤患者的消化功能可能較弱，這些蛋白因在胃腸道停留時(shí)間較長(zhǎng)而被吸收，可能對(duì)臟器、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)造成危害。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量，不可長(zhǎng)期服用，中病即止[59]；在腫瘤發(fā)展的某一階段或肝腎功能不全者慎而用之，對(duì)其用藥安全性進(jìn)行考察。

3 總結(jié)

蜈蚣在我國(guó)已有幾千年的應(yīng)用歷史，歷代醫(yī)家用蜈蚣治各種疑難雜癥，多種腫瘤絕癥，均取其“以毒攻毒”之意。隨著人們對(duì)蜈蚣的研究日趨深入，發(fā)現(xiàn)蜈蚣常規(guī)劑量配伍使用具有一定的安全性，但因蜈蚣含有毒成分，具有一定的毒副作用，用于某些體質(zhì)的病人，如肝腎功能異常的腫瘤病人等，若應(yīng)用不得當(dāng)，可能會(huì)傷害到患者。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意患者體質(zhì)，充分考慮個(gè)體差異對(duì)癥入藥，并控制劑量與時(shí)間，中病即止，同時(shí)蜈蚣生品用于癌癥患者時(shí)需要更加慎重。