衛(wèi)愛(ài)武教授中醫(yī)治療體外受精-胚胎移植中卵巢低反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)*

張菲菲

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450000)

卵巢低反應(yīng)(Poor Ovarian Response,POR)引起的輔助生殖技術(shù)中可使用的卵泡數(shù)量少、質(zhì)量差是生殖醫(yī)學(xué)亟待解決的問(wèn)題。2011年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)制定的有關(guān)卵巢低反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為至少滿足以下3條中的2條：①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素；②曾有卵巢低反應(yīng)(常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)≤3個(gè))史；③卵巢儲(chǔ)備功能下降，竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)<5～7個(gè)或抗苗勒氏管激素(AMH)<0.5～1.1 mg/L)。此外，若年齡<40歲或卵巢儲(chǔ)備功能經(jīng)檢測(cè)正常,患者連續(xù)2個(gè)周期運(yùn)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR，亦可診斷為卵巢低反應(yīng)[1]。研究[2]顯示：POR在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的發(fā)病率為9%～24%，并且仍呈上升趨勢(shì)，此類患者臨床妊娠率僅為2%～18%。中醫(yī)學(xué)古籍中未記載該病病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸為“不孕癥”“閉經(jīng)”“血枯”“月經(jīng)不調(diào)”“經(jīng)斷前后諸證”等范疇[3]。

衛(wèi)愛(ài)武教授是河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科主任，河南中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合生殖醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)，從事不孕癥及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)結(jié)合防治臨床、教學(xué)及科研工作30年，擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合治療不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、多囊卵巢綜合征、排卵障礙性異常子宮出血及子宮內(nèi)膜異位等疾病，熟練試管嬰兒臨床技術(shù)，尤其在中醫(yī)藥參與輔助生殖技術(shù)提高試管嬰兒與人工授精的妊娠率、病證結(jié)合治療提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的足月分娩率、中西醫(yī)四聯(lián)外治輸卵管炎性不孕方面有深入研究。筆者有幸跟隨衛(wèi)師學(xué)習(xí)，獲益匪淺?，F(xiàn)將衛(wèi)師采用中醫(yī)藥輔助治療IVF-ET中卵巢低反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 病因病機(jī)

1.1 腎虛脾虛為本

“腎-天癸-沖任-胞宮軸”是女性生殖調(diào)節(jié)的核心?！端貑?wèn)·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！蹦I氣充盛，天癸按期而至，沖任通盛，胞宮定期藏泄，則可正常孕育。衛(wèi)師認(rèn)為：卵巢低反應(yīng)的病因病機(jī)是以“腎-天癸-沖任-胞宮軸”為基礎(chǔ)，腎虛為根本。張錫純?cè)唬骸澳猩?，皆賴腎臟作強(qiáng)?！痹谂缘纳齿S中，腎起到最本源的作用。腎為先天之本，藏精，主生殖。卵子的生長(zhǎng)與排泄主要是腎陰腎陽(yáng)轉(zhuǎn)化、氣血盈虧與變化的結(jié)果，始基卵泡為先天生殖之精，始基卵泡最終發(fā)展為竇狀卵泡需要精微物質(zhì)的充養(yǎng)，而腎中所藏之精主要供應(yīng)卵泡發(fā)育的精微物質(zhì)。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎中所藏之精不能供應(yīng)卵泡發(fā)育的精微物質(zhì)，故發(fā)生卵巢低反應(yīng)。腎陰陽(yáng)失調(diào)是卵巢低反應(yīng)的根本原因。腎為先天，脾為后天?！渡鼾S遺書》曰：“脾胃一傷，四臟皆無(wú)生氣?！逼⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生。張景岳言：“凡先天有不足者，但得后天培養(yǎng)之力，則補(bǔ)天之功，亦可居其強(qiáng)半?！逼?、腎氣相互資助，可促進(jìn)卵泡的發(fā)育。

1.2 肝郁血瘀為標(biāo)

肝主疏泄及腎的藏泄主要參與了卵子的成熟與排泄過(guò)程，肝郁氣滯及腎失藏泄是導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)的又一因素。肝為腎之子，肝失疏泄，子病及母，導(dǎo)致腎之封藏失司，故使卵子成熟及排泄障礙?！端貑?wèn)》曰：“沖脈任脈皆奇經(jīng)脈也，腎氣全盛，沖任流通，經(jīng)血漸盈，應(yīng)時(shí)而下。沖為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子?！睕_任二脈亦是女性生殖軸中的重要一環(huán)。若沖任二脈瘀阻，精微物質(zhì)運(yùn)行不暢，卵泡生長(zhǎng)及排泄受阻，可影響超促排卵過(guò)程中多個(gè)卵泡的同時(shí)發(fā)育，從而使獲得的高質(zhì)量卵子數(shù)目減少，最終導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)的發(fā)生。因此，沖任瘀阻是卵巢低反應(yīng)發(fā)生的影響因素之一。

2 補(bǔ)腎貫穿于治療始終，分階段治療

2.1 進(jìn)周前以調(diào)為主

《證治準(zhǔn)繩·女科》曰：“《悟真論》所謂生身受氣初者是也。醫(yī)之上工，因人無(wú)子，語(yǔ)男則主于精，語(yǔ)女則主于血。著論立方，男以補(bǔ)腎為要，女以調(diào)經(jīng)為先?！薄夺t(yī)學(xué)入門》曰：“昔人論種子，必先調(diào)經(jīng)?！薄夺t(yī)學(xué)綱目》曰：“求子之法，莫先調(diào)經(jīng)。”由此可見(jiàn)，受孕的基礎(chǔ)為“男精壯而女經(jīng)調(diào)”,月經(jīng)生理現(xiàn)象是生殖功能正常的標(biāo)志。歷代醫(yī)籍尤其強(qiáng)調(diào)“種子必先調(diào)經(jīng)”，輔助生殖的作用機(jī)制亦為此，進(jìn)周前以調(diào)經(jīng)為主，結(jié)合審證求因、辨證論治，體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的整體理念。卵巢低反應(yīng)患者在反復(fù)的IVF助孕過(guò)程中因激素及宮腔鏡等各種處理，內(nèi)分泌及宮腔環(huán)境受到了嚴(yán)重影響，故在進(jìn)周前調(diào)經(jīng)顯得尤為重要。

2.1.1 滋腎補(bǔ)腎，平衡陰陽(yáng)

中醫(yī)調(diào)經(jīng)一般以3個(gè)月為1個(gè)周期，衛(wèi)師通常主張?jiān)贗VF前調(diào)理至少2～3個(gè)月經(jīng)周期，調(diào)經(jīng)階段應(yīng)遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》“謹(jǐn)守病機(jī)”“謹(jǐn)查陰陽(yáng)之所在而調(diào)之，以平為期”的理論。“經(jīng)水出諸腎”，月經(jīng)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)以腎為主導(dǎo)，故補(bǔ)腎為調(diào)經(jīng)第一大法[4]。精虧血少、腎陰陽(yáng)虧損為卵巢低反應(yīng)患者經(jīng)亂的主要病因，因此，補(bǔ)腎氣、養(yǎng)精血、平衡腎之陰陽(yáng)為IVF中卵巢低反應(yīng)患者調(diào)經(jīng)之要。

2.1.2 疏肝健脾，調(diào)理氣血

衛(wèi)師指出：臨證治療卵巢低反應(yīng)需根據(jù)不同年齡、不同生理病理特點(diǎn)辨證論治。老年患者重在治脾，因卵巢低反應(yīng)患者與老年人的生理病理特點(diǎn)恰有相似，故在補(bǔ)腎的同時(shí)兼顧扶脾；又女子“以肝為先天”，肝主疏泄，為腎行氣，肝腎陽(yáng)氣同源，肝郁氣滯能窒痹腎陽(yáng)活動(dòng)，亦可導(dǎo)致氣血沖任瘀滯，故補(bǔ)腎扶脾的同時(shí)應(yīng)疏肝以調(diào)理氣血沖任。

2.1.3 辨病辨證相結(jié)合

衛(wèi)師強(qiáng)調(diào)：卵巢低反應(yīng)患者行IVF-ET前應(yīng)審證求因，將中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合。IVF-ET患者因卵巢儲(chǔ)備功能低下、多囊卵巢綜合征等不同病因引起的卵巢低反應(yīng)進(jìn)周前需在辨病因、辨病的基礎(chǔ)上，從其證給予疏通經(jīng)絡(luò)、養(yǎng)精、調(diào)氣血之法。表現(xiàn)為實(shí)證者，應(yīng)先祛邪，在祛邪的基礎(chǔ)上輔以補(bǔ)腎養(yǎng)精，待邪去經(jīng)調(diào)、陰平陽(yáng)秘即調(diào)補(bǔ)助孕；表現(xiàn)為虛證者，應(yīng)調(diào)補(bǔ)氣血，使氣血沖任充盛通暢，最終使機(jī)體處于陰陽(yáng)氣血平和、利于行IVF的狀態(tài)。

2.2 取卵前以養(yǎng)為主——滋腎陰、養(yǎng)精血

取卵前即卵泡期，此期為經(jīng)后期，血海空虛漸復(fù)，機(jī)體呈重陰狀態(tài)。治療應(yīng)以補(bǔ)養(yǎng)為主，包括補(bǔ)養(yǎng)卵泡及補(bǔ)養(yǎng)內(nèi)膜。衛(wèi)師認(rèn)為：IVF患者此期臨床癥狀一般表現(xiàn)為腎陰虧虛的一系列癥狀如性欲減退、五心煩熱、夜間盜汗等，亦可見(jiàn)腰膝酸軟、眩暈、耳鳴等腎氣腎陰不足之表現(xiàn)[5]。此期患者呈陰虛狀態(tài)，加之多次宮腔操作導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，多數(shù)患者可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜菲薄等情況，故治療應(yīng)以補(bǔ)陰為主，兼顧護(hù)陽(yáng)，從腎論治，健脾養(yǎng)血，滋養(yǎng)卵泡，長(zhǎng)養(yǎng)內(nèi)膜[6]。此期衛(wèi)師用藥“善補(bǔ)陰者，必于陽(yáng)中求陰，則陰得陽(yáng)助而生化無(wú)窮”，在滋陰的基礎(chǔ)上佐以少量補(bǔ)陽(yáng)之品。藥用生地黃、熟地黃、酒山萸肉、石斛、女貞子、墨旱蓮、桑椹、菟絲子補(bǔ)益肝腎，補(bǔ)養(yǎng)先天之腎精；山藥、白術(shù)等健脾養(yǎng)胃，補(bǔ)養(yǎng)后天之水谷之精，滋養(yǎng)卵巢；輔以當(dāng)歸、炒白芍養(yǎng)血活血，使氣血運(yùn)化正常，滋養(yǎng)胞宮；在滋腎益陰的基礎(chǔ)上輔以阿膠、紫河車等血肉有情之品以養(yǎng)之。此對(duì)于提高卵泡的質(zhì)量及長(zhǎng)養(yǎng)卵泡起到了至關(guān)重要的作用。

2.3 排卵期以泄為主——補(bǔ)腎陰陽(yáng)、疏肝活血

排卵期也稱氤氳之時(shí)，或稱“的候”“真機(jī)”，為陰盛轉(zhuǎn)陽(yáng)、陰盛陽(yáng)動(dòng)之際。治療應(yīng)順應(yīng)陰盛陽(yáng)動(dòng)之勢(shì)，促進(jìn)卵泡排泄，“以補(bǔ)促泄”，補(bǔ)腎陰的同時(shí)配合補(bǔ)腎陽(yáng)，兼疏肝活血，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟及排泄。衛(wèi)師在IVF-ET取卵期即排卵期采用溫補(bǔ)腎陽(yáng)、疏肝活血之法，促進(jìn)卵泡成熟及長(zhǎng)養(yǎng)內(nèi)膜，使IVF-ET患者獲得更多成熟的卵子，同時(shí)改善子宮內(nèi)膜的容受性，為胚胎移植做好準(zhǔn)備。此外，衛(wèi)師認(rèn)為：此期患者往往處于緊張焦慮中，易導(dǎo)致肝郁氣滯，氣機(jī)運(yùn)行不暢，沖任瘀滯，阻滯胞宮胞絡(luò)，影響子宮微循環(huán)，從而影響胚胎植入。故衛(wèi)師主張治宜補(bǔ)腎陰、腎陽(yáng)，兼疏肝活血。藥用二仙湯等補(bǔ)陽(yáng)，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血活血通絡(luò)，柴胡、香附等疏肝行氣活血，以促進(jìn)成熟卵泡破裂，濡養(yǎng)內(nèi)膜，改善內(nèi)膜的內(nèi)環(huán)境。

2.4 移植后以固為主——固腎健脾、佐以活血

此期相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的黃體期，出現(xiàn)陽(yáng)長(zhǎng)陰消的生理變化，對(duì)于胚胎的著床至關(guān)重要。此期可在黃體支持的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)治療，以固腎安胎為主，兼以活血，改善子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎的著床提供好的土壤環(huán)境。由于胚胎的著床具有時(shí)效性，對(duì)宮腔環(huán)境也有其特定的需求，允許胚胎著床的時(shí)期處于月經(jīng)周期的經(jīng)前期，故此期出現(xiàn)陽(yáng)長(zhǎng)陰消的生理變化[7]。因五臟的陽(yáng)氣以脾陽(yáng)、腎陽(yáng)為主，故衛(wèi)師多采用固腎健脾之法以順應(yīng)陽(yáng)長(zhǎng)陰消的生理變化。西醫(yī)治療多結(jié)合免疫治療、低分子肝素鈣皮下注射等改善子宮內(nèi)膜的微環(huán)境；中醫(yī)治療配合活血藥物以提高著床率，用藥以丹壽湯加減，在固腎的基礎(chǔ)上配以活血。另外，衛(wèi)師考慮到此期處于著床的關(guān)鍵時(shí)期，患者因長(zhǎng)期不孕、反復(fù)IVF而煩躁、焦慮、失眠，不利于胚胎著床，故對(duì)于此期失眠辨證為心腎不交者給予滋陰瀉火、清心除煩之法以利于胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，多配伍黃連、阿膠以交合心腎，使心煩自除、夜寐自安。

3 病案舉例

患者,女,42歲，2017年3月12日初診。主訴：未避孕未孕3年余?；颊?000年5月足月順產(chǎn)1位女嬰(現(xiàn)體健)，后工具避孕至2014年，之后未避孕未孕；2015年6月發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降；2016年8月因卵巢儲(chǔ)備功能下降加之久不孕于某醫(yī)院行IVF-ET,取卵3枚,配成1枚,凍存；2016年10月于外院行IVF-ET,取卵1枚，未配成；2016年11月解凍移植1枚胚胎，移植后14 d經(jīng)檢查提示未妊娠；2017年2月于某醫(yī)院取卵2枚，均未配成，現(xiàn)無(wú)可移植胚胎。患者平素月經(jīng)規(guī)律，3-4/30-32,量偏少，色鮮紅，經(jīng)行無(wú)不適，LMP 2017年2月?？滔掳Y：腰膝酸軟，頭暈耳鳴，夜間偶有盜汗，手心潮熱，舌暗紅，苔薄白，脈沉澀。西醫(yī)診斷：IVF-ET中卵巢低反應(yīng)。中醫(yī)診斷：斷緒，辨證為腎虛血瘀證。中醫(yī)治療方案：先辨證調(diào)周治療2個(gè)月經(jīng)周期，因患者就診時(shí)正值經(jīng)期，故給予活血化瘀；經(jīng)后期滋腎益陰養(yǎng)血；經(jīng)間期補(bǔ)腎陽(yáng)，疏肝活血；經(jīng)前期調(diào)補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)。進(jìn)周降調(diào)期間，患者夜間盜汗、手心潮熱加重，煩躁明顯，舌質(zhì)暗，苔紅。中醫(yī)辨證：腎陰虛證。治療以滋腎陰為主。處方：生地黃30 g,山藥30 g，酒萸肉30 g，女貞子30 g，墨旱蓮30 g，麩炒芡實(shí)30 g，青蒿30 g，黃芩30 g，阿膠30 g，桑葚30 g，石斛20 g，枸杞子30 g。28劑。每日1劑，分2次沖服。經(jīng)后期治療繼續(xù)以滋腎陰、養(yǎng)精血為主。處方：生地黃30 g，山藥30 g，酒萸肉30 g，女貞子30 g，墨旱蓮30 g，石斛20 g，桑葚30 g，阿膠30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，砂仁10 g，桔梗10 g，川牛膝10 g。繼服8劑。排卵期治療以補(bǔ)腎疏肝活血為主。處方：生地黃30 g，山藥30 g，酒萸肉30 g，女貞子30 g，墨旱蓮30 g，石斛20 g，桑葚30 g，砂仁10 g，桔梗10 g，川牛膝10 g，淫羊藿30 g，仙茅30 g，雞血藤30 g。再服3劑。當(dāng)月取卵3枚，配成2枚，因內(nèi)膜薄未移植。1個(gè)月后患者移植2枚凍胚(子宮內(nèi)膜9.2 mm)，但眠差、心煩。辨證其為脾腎兩虛證。治療以固腎健脾安胎為主。方用壽胎丸合四君子湯合黃連阿膠湯加減，處方：桑寄生30 g，菟絲子30 g，杜仲15 g，山藥30 g，酒萸肉30 g，砂仁10 g，炒白術(shù)30 g，黨參9 g，黃連9 g，阿膠9 g，炙甘草6 g，生姜6 g，大棗6 g。再服14劑，同時(shí)配合主動(dòng)免疫治療。治療14 d后，經(jīng)檢查提示妊娠，于本院住院保胎。孕3個(gè)月后隨訪，胎兒無(wú)異常。

4 小 結(jié)

衛(wèi)師根據(jù)“腎主生殖”的中醫(yī)學(xué)理論，采用中醫(yī)藥治療IVF-ET中卵巢低反應(yīng)，通過(guò)多方位的整體調(diào)節(jié)作用，可對(duì)女性的“腎-天癸-沖任-胞宮軸”產(chǎn)生較大的影響。在現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)中，不同階段辨證論治能從根本上提高患者對(duì)促排卵藥物的敏感性，減少促性腺激素用量，提高卵子的質(zhì)與量，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高IVF-ET種植率和妊娠率，減少并發(fā)癥。