中醫(yī)治療鼻咽癌臨證經(jīng)驗(yàn)及研究進(jìn)展

張蓓，黃圓圓

中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060

鼻咽癌是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，臨床表現(xiàn)有鼻塞、回涕帶血、耳鳴、復(fù)視、頭痛及頸淋巴結(jié)腫大等。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，80%鼻咽癌患者在中國(guó)，其中廣東省發(fā)病率是全國(guó)平均發(fā)病率的5倍多[1]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展、化療方案的完善以及靶向、免疫等新療法的出現(xiàn)，目前鼻咽癌患者總的5年生存率可達(dá)80%。中醫(yī)學(xué)并無(wú)關(guān)于“鼻咽癌”的病名，鼻咽癌的鼻衄、壞死、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與中醫(yī)學(xué)中“鼻淵、鼻疽、失榮”等的疾病較為吻合。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確鼻咽癌的病因，目前已知的病因有EB病毒感染、家族遺傳因素等。中醫(yī)腫瘤學(xué)則認(rèn)為其發(fā)病原因與先天因素、外界毒邪侵襲及七情所傷有關(guān)。在治療過(guò)程中，中醫(yī)藥除了能夠配合鼻咽癌放化療以增敏減毒外，在放化療后穩(wěn)定期的患者的續(xù)貫治療以及晚期轉(zhuǎn)移患者的維持治療中都顯示出生活質(zhì)量的改善和生存率的提高[2，3]。

中山大學(xué)腫瘤防治中心每年收治初診鼻咽癌患者即達(dá)5000余例，接受中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療者甚眾。筆者從醫(yī)34年來(lái)，一直致力于中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合腫瘤防治領(lǐng)域的研究，在鼻咽癌的中醫(yī)分型、辨證施治、預(yù)后分析及腫瘤防治等方面做了一系列的探討和研究，取得了一定的療效，現(xiàn)總結(jié)如下：

一、臨床診療經(jīng)驗(yàn)及研究概述

1 鼻咽癌的中醫(yī)證型研究

1.1 初診鼻咽癌的中醫(yī)證型研究

首次全部選擇初診未治鼻咽癌病例進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，并分析中醫(yī)證型與臨床分期及EBVDNA濃度的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：初診的鼻咽癌分為熱邪犯肺型、瘀血阻絡(luò)型、肝郁痰凝型、血瘀痰凝型、氣血虧虛型（較少見(jiàn)）。其中肺熱型的T分期、N分期及TNM分期均較低，EBV-DNA濃度在四型中也最低（P=0.001）；血瘀痰凝型均為Ⅲ、Ⅳ期，N2+N3期占55%，T3+T4期占91%，該型EBV-DNA濃度在四型中最高（P=0.001），痰凝型有較高的N分期，血瘀型則為高T分期；隨著病情的發(fā)展和分期的提高，鼻咽癌的證型也逐漸呈現(xiàn)肺熱型→血瘀型或痰凝型→血瘀痰凝型的變化趨勢(shì)。證型的逐漸變化也提示了預(yù)后逐漸變差[4，5]。因此，治療上也有所側(cè)重：肺熱型患者多采用桑菊飲以清熱宣肺化痰；血瘀型則采用通竅活血湯加減以活血化瘀通絡(luò)；痰凝型則使用生南星、生半夏、石上柏、重樓、蜈蚣等化痰散結(jié)；血瘀痰凝型則活血化瘀與化痰散結(jié)并重。

1.2 鼻咽癌中醫(yī)證型與影像學(xué)特征及療效相關(guān)性研究

對(duì)初診鼻咽癌中醫(yī)證型與影像學(xué)特征及療效關(guān)系進(jìn)行了探討和研究，結(jié)果顯示：（1）影像學(xué)特征方面：血瘀型患者更易出現(xiàn)咽旁間隙浸潤(rùn)及顱底骨質(zhì)破壞；痰凝型患者較多出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而血瘀痰凝型患者顱底骨質(zhì)破壞、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及咽旁間隙浸潤(rùn)的發(fā)生率均較高；病灶是否局限于一側(cè)鼻咽部在各中醫(yī)分型間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（2）近期療效：在放療累積劑量達(dá)20、40及60 Gy時(shí)，各證型患者的腫瘤緩解情況未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；放療結(jié)束后3個(gè)月，肺熱型與痰凝型患者的腫瘤緩解情況優(yōu)于血瘀型和血瘀痰凝型（P＜0.05）；（3）遠(yuǎn)期療效：血瘀痰凝型4年無(wú)進(jìn)展生存率較非血瘀痰凝型低（69.2%vs 92.3%，P=0.004）；血瘀痰凝型患者4年總生存率較非血瘀痰凝型患者呈現(xiàn)降低趨勢(shì)（82.3%vs 95.7%，P=0.058）[6]。與既往的研究結(jié)果一致，治療期間配合“活血祛瘀”法以增加放療敏感性，提高療效。

2 防治放化療毒副反應(yīng)

同期放化療是目前鼻咽癌治療的主流手段，但也存在一定毒副反應(yīng)，中醫(yī)藥在防治鼻咽癌放化療毒副反應(yīng)方面有其獨(dú)特療效。

2.1 放射治療的減毒與增敏

2.1.1 防治放療毒副反應(yīng)：中醫(yī)認(rèn)為放射線屬于熱毒之邪，極易傷陰耗氣，鼻咽癌放療后“陰虛”最為明顯，以“肺胃陰傷”為最常見(jiàn)，治療上以養(yǎng)陰生津、清熱解毒為治則，使用增液湯或麥門(mén)冬湯加減，防治放療后的口腔粘膜反應(yīng)（口干鼻燥、咽痛、口腔粘膜見(jiàn)充血、白膜或潰爛）取得良好的療效，對(duì)消除痰涕分泌物也效果顯著。放療后出現(xiàn)口干舌質(zhì)瘀斑者，視為瘀血內(nèi)停，在養(yǎng)陰生津的基礎(chǔ)上，可加強(qiáng)活血化瘀（丹參、赤芍、三七粉、桃仁、紅花、蜈蚣等）；如放療后出現(xiàn)耳鳴耳聾，低頭觸電感等放射性神經(jīng)損傷癥狀，多為肝腎陰虛型，治療上以滋補(bǔ)肝腎為治則，多以一貫煎或杞菊地黃丸（玉竹、枸杞子、黃精、熟地黃、女貞子、旱蓮草、山萸肉、菟絲子等）；放療后出現(xiàn)咽痛可用射干、牛蒡子、蟬蛻、桔梗等；涕血可酌用側(cè)柏葉、仙鶴草、白茅根、白及等；鼻塞多涕者可用白花蛇舌草、蒼耳子、辛夷等；惡心嘔吐用竹茹、佩蘭、砂仁等；頭痛可用天麻、白芷、鉤藤、菊花、三七粉等[7-10]。

2.1.2 放射增敏：早在上世紀(jì)90年代初，筆者即提出活血祛瘀中藥有直接抗癌和提高機(jī)體抗癌能力的作用，其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)是：活血祛瘀中藥能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及周?chē)?，改善微循環(huán)，提高在高壓和低壓條件下機(jī)體耐缺氧能力及降粘化瘀作用。因此，筆者所在的課題組也進(jìn)行了臨床觀察研究，在放療同時(shí)配合使用“活血祛瘀、養(yǎng)陰清熱”類(lèi)中藥以改善血液流態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可使局部癌灶消除率提高，從而提高近期療效，起到增敏增效之作用[11]。

2.2 防治化療毒副反應(yīng)

化療后常合并脾胃氣虛或氣血兩虛型，中醫(yī)治療多以補(bǔ)益氣血、健脾和胃為主，而同期放化療患者易出現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛、虛實(shí)夾雜的表現(xiàn)，臨證時(shí)需要明辨滋陰補(bǔ)陽(yáng)酌情加減，尤其嶺南地區(qū)患者溫補(bǔ)藥使用時(shí)需注意劑量，不宜溫燥太過(guò)。筆者根據(jù)多年經(jīng)驗(yàn)供方研制的“升血方”“升板方”（又名“滋元靈”），臨床上用于防治放、化療后白細(xì)胞及血小板減少，在鼻咽癌化療后出現(xiàn)骨髓抑制，證屬“氣血虧虛”型患者中療效頗佳，且使用方便，患者接受度高[12]。

3 鼻咽癌的中醫(yī)藥維持治療

中醫(yī)治療可貫穿在鼻咽癌的整個(gè)治療過(guò)程，對(duì)于完成了放化療而病情穩(wěn)定的患者，或者經(jīng)西醫(yī)治療后腫瘤控制欠佳有殘留者，或者僅有EB病毒高水平者，均可在辨證施治的基礎(chǔ)上，使用大劑量清熱解毒、化痰散結(jié)之抗腫瘤中藥（如生南星、重樓、夏枯草、皂角刺、石上柏、蜈蚣等），以殺滅殘留的癌細(xì)胞；根據(jù)鼻咽癌復(fù)發(fā)病例在2年內(nèi)占70%以上，且骨、肝、肺轉(zhuǎn)移多發(fā)生在治療后3年內(nèi)的特點(diǎn)，在放療后2～3年內(nèi)應(yīng)堅(jiān)持服用中藥辨證施治維持鞏固治療，并周期性、節(jié)拍式使用大劑量抗腫瘤中藥，以防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，能明顯提高生存率。通過(guò)對(duì)134例患者進(jìn)行的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與非中藥治療組（145例）相比，鼻咽癌5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著下降、生存率明顯提高，差異有非常顯著性意義（P＜0.01）[13]。

4 鼻咽癌舌診與“青紫舌”預(yù)后的研究

舌象的變化能較客觀地反映人體氣血的盛衰、病邪的性質(zhì)、病位的深淺、病情的進(jìn)退以及判斷疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。自上世紀(jì)80年代即開(kāi)始研究腫瘤患者的舌象，通過(guò)中醫(yī)舌診圖象分析系統(tǒng)、血液流變學(xué)檢測(cè)儀等一系列儀器，多年來(lái)一直對(duì)腫瘤患者的舌象進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤觀察（獲多項(xiàng)研究課題項(xiàng)目支持）。發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療后，出現(xiàn)青紫舌者約占47.21%，且與預(yù)后關(guān)系較大。青紫舌者復(fù)發(fā)率明顯高于非青紫舌者，5年生存率明顯低于非青紫舌者，且肝、骨、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者較多。使用中藥辨證治療后，青紫舌在1年內(nèi)消退者，其5年、10年生存率明顯高于青紫舌不消退或1年后才消退者，與非青紫舌者生存率基本一致。因此，筆者提出把青紫舌患者列為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危人群，積極地、及早地給予中藥的干預(yù)性治療，以防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而最終提高生存率。在長(zhǎng)期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，不僅鼻咽癌，其他種類(lèi)的腫瘤患者即使病情早期，合并出現(xiàn)青紫舌，如未加干預(yù)者，往往在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳，鑒于青紫舌與生存率之間的關(guān)系，筆者提出，青紫舌消退與否及消退的遲早，可作為臨床觀測(cè)預(yù)后的一個(gè)指征[14]。

5 補(bǔ)氣活血法消除青紫舌

鑒于鼻咽癌青紫舌與預(yù)后密切相關(guān)，盡早消除青紫舌能提高生存率。為探討中醫(yī)藥消除青紫舌的最佳治療方法，采用活血祛瘀法、清熱養(yǎng)陰法及補(bǔ)氣活血法對(duì)鼻咽癌青紫舌患者進(jìn)行藥物干預(yù)治療，結(jié)果表明：在消除青紫舌方面，補(bǔ)氣活血法效果最佳（P＜0.01），活血祛瘀法次之（P＜0.05），而清熱養(yǎng)陰法效果不夠理想。提出：補(bǔ)氣活血法在消除鼻咽癌青紫舌方面，比單純活血祛瘀法或清熱養(yǎng)陰法效果更好[15]。

6 毒性中藥的使用和注意事項(xiàng)

筆者在臨證時(shí)，經(jīng)常性使用有毒中藥以毒攻毒治療腫瘤，通過(guò)久煎、合理配伍等方法，使用大劑量的毒性藥物以發(fā)揮抗腫瘤效用，毒副作用可控，患者接受度和耐受性佳。而通過(guò)多年臨床實(shí)踐，針對(duì)如何保證中藥使用的安全性總結(jié)出以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)。

（1）“辨證論治，對(duì)證下藥”是減少藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵。鼻咽癌病機(jī)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)各異，所見(jiàn)證型常難以把握。若辨證有誤則藥不對(duì)證，長(zhǎng)期服用使機(jī)體陰陽(yáng)偏盛或偏衰，可能會(huì)出現(xiàn)“減效增毒”的反效果。鼻咽癌患者經(jīng)歷放化療后，陰津受損、氣血耗傷、脾胃功能虛弱，不宜采用以攻伐為主的猛藥，而是應(yīng)以扶正為主，攻伐為輔。另外，注重準(zhǔn)確辨明病癥，當(dāng)某一病癥突出時(shí)，對(duì)癥治療能夠解決疾病的突出矛盾，緩解緊急之勢(shì)，因此要隨癥加減，不拘泥于一方一藥，個(gè)體化治療，方能提高療效減低毒性。

（2）合理的劑量、正確的煎藥及服用方法是降低中藥毒性的重要一環(huán)。中藥復(fù)方中含有的抗腫瘤藥物多為毒性中藥，如治療鼻咽癌的常用中藥蜈蚣含組胺樣物質(zhì)及溶血性蛋白質(zhì)，若加大劑量使用易引起肝、腎功能及心肌損害等[16-18]；重樓含多種蚤休苷及生物堿等，大量應(yīng)用亦可產(chǎn)生消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管毒性[19]，因此需掌握安全合理用藥劑量。此外，中藥的煎煮方法對(duì)于降低毒性非常重要，如生南星因其含有的生物堿而毒性大，但抗癌散結(jié)力強(qiáng)，多年臨床實(shí)踐證明，生南星經(jīng)久煎后毒性大大減低，即使大劑量使用亦未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[13，20]。

（3）中藥注重炮制減毒，經(jīng)炮制加工的中草藥，其療效會(huì)提高而毒性降低，濫用生品容易引起毒副作用。例如，鼻咽癌常用藥物蒼耳子，其含有的毒性成分蒼耳子甙對(duì)胃腸黏膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，但經(jīng)炒制后變性凝固，毒性大大減弱[21]。因此在臨床用藥時(shí)不可隨意以生品代替炮制品入藥。

（4）關(guān)注中藥飲片質(zhì)量問(wèn)題，由于現(xiàn)代工業(yè)快速發(fā)展，環(huán)境污染問(wèn)題也波及到中藥材的種植、采收、儲(chǔ)存及運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)，容易造成藥材重金屬及農(nóng)殘超標(biāo)，以及出現(xiàn)蟲(chóng)蛀、發(fā)霉和泛油等影響藥材質(zhì)量的問(wèn)題，這些“問(wèn)題中藥”應(yīng)用于復(fù)方中必然會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此嚴(yán)格把控藥材質(zhì)量，也是保證臨床使用中藥復(fù)方安全性的重點(diǎn)。筆者在中藥材立法保護(hù)方面多有呼吁和建議，所在醫(yī)院有一套嚴(yán)格的飲片采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，如遇不合格飲片，寧可停用也絕不以次品充數(shù)。確保了臨床用藥安全。

二、中醫(yī)藥治療鼻咽癌的基礎(chǔ)研究概況

近年來(lái)，鼻咽癌中醫(yī)藥治療在基礎(chǔ)研究方面取得了一定進(jìn)展。

1 中藥對(duì)鼻咽癌細(xì)胞周期的影響

多種中藥有效成分可通過(guò)影響細(xì)胞周期基因的表達(dá)、啟動(dòng)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)以及調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致鼻咽癌細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡[22]。以鼻咽癌治療常用的石上柏為例，景艷等[23]研究發(fā)現(xiàn)石上柏提取物能使TW03細(xì)胞阻滯于S期，從而抑制其增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2表達(dá)和上調(diào)Bax的表達(dá)有關(guān)；范曉磊等[24]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)參杞合劑對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞CNE具有很好的抑制殺滅作用，進(jìn)一步探討其作用機(jī)制可能為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，或直接抑制腫瘤細(xì)胞，或通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)的死亡受體途徑有關(guān)。

2 中醫(yī)藥對(duì)鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞的影響

現(xiàn)代中醫(yī)藥研究認(rèn)為，中醫(yī)藥可通過(guò)以下途徑對(duì)鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮干預(yù)作用：①抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖②誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的分化；③通過(guò)多因素交互作用網(wǎng)絡(luò)，多靶點(diǎn)干預(yù)腫瘤干細(xì)胞微生境；④調(diào)節(jié)宿主機(jī)體免疫功能，間接消滅處于循環(huán)狀態(tài)的腫瘤干細(xì)胞[25]。

3 鼻咽癌中醫(yī)辨證分型與預(yù)后相關(guān)性基因活性表達(dá)關(guān)系

劉書(shū)靜等[26]從基因表達(dá)層面探討鼻咽癌不同證型間差異，結(jié)果顯示：氣陰兩虛型患者鼻咽活檢組織的nm23基因表達(dá)陽(yáng)性率較氣血凝結(jié)型和火毒困結(jié)型為低（分別是50.0%、72%、67%）；而三種證型組織標(biāo)本的VEGF基因表達(dá)陽(yáng)性率分別為70%、44%、42%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氣陰兩虛型患者的5年OS僅為50.0%，另兩型可達(dá)79～80%，有顯著性差異（P＜0.05）。提示初診鼻咽癌氣陰兩虛型患者nm 23-H1基因表達(dá)下調(diào)，VEGF基因表達(dá)上調(diào)，預(yù)后不良。

4 中醫(yī)藥與DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將甲基選擇性地添加到CpG二核苷的胞嘧啶上形成5-甲基胞嘧啶的過(guò)程。DNA甲基化導(dǎo)致某些癌基因或腫瘤抑制基因的異?；罨蚴Щ钍前┌Y發(fā)展的關(guān)鍵因素[27]。Dai W等[28]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌的甲基化頻率較肝癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、甲狀腺癌、腎癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等瘤種高，其中許多腫瘤抑制因子啟動(dòng)子如抑癌基因、DNA損傷修復(fù)基因、細(xì)胞周期調(diào)控等，甲基化后表達(dá)下調(diào)，可影響鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，是參與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的重要分子事件。此外，DNA高甲基化與鼻咽癌放射敏感性相關(guān)，Hofstetter B等[29]報(bào)道了甲基化水平與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性相關(guān)，通過(guò)去甲基化能夠增強(qiáng)放射敏感性。目前，有多個(gè)DNA甲基化異常靶點(diǎn)被認(rèn)為與中醫(yī)藥治療腫瘤的機(jī)制相關(guān)。章明等[30]研究發(fā)現(xiàn)，中藥女貞子含藥血清具有抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用，其可能機(jī)制是女貞子含藥血清成分，在一定程度上可能逆轉(zhuǎn)p16基因的高甲基化作用；消痰散結(jié)方能降低P16基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖的作用等[31]。除了以DNA甲基化狀態(tài)為切入點(diǎn)研究中醫(yī)中藥對(duì)鼻咽癌的治療作用機(jī)制外，DNA甲基化研究還能為中醫(yī)的辨證分型提供證據(jù)，周小軍等[32]運(yùn)用高通量甲基化芯片技術(shù)篩選出在鼻咽癌發(fā)病前后出現(xiàn)了特異性高甲基化的FAM150B基因，再通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)FAM150B基因在氣虛質(zhì)鼻咽癌中甲基化水平升高明顯，推論認(rèn)為FAM150B基因高甲基化為鼻咽癌氣虛癌變的特征。

三、展望

中醫(yī)藥在鼻咽癌綜合治療中有著重要作用，無(wú)論是治療相關(guān)的并發(fā)癥、放化療增敏減毒還是預(yù)后干預(yù)方面都有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。隨著細(xì)胞水平、基因水平等研究的深入，到高通量芯片測(cè)序技術(shù)的使用，中醫(yī)藥防治鼻咽癌的機(jī)制研究將更加科學(xué)化和特征化，更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐，這也是我們今后鼻咽癌中醫(yī)藥防治的臨床研究和基礎(chǔ)研究方向。