神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療叢集性頭痛的研究進(jìn)展

李安然，杜 娜綜述，姚 剛審校

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛(Trigeminal autonomic cephalalgias，TAC)中最常見的一種，表現(xiàn)為單側(cè)眶周、顳部的重度疼痛，伴隨同側(cè)結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕、前額和面部出汗、瞳孔縮小、上瞼下垂、眼瞼水腫、煩躁不安或躁動。根據(jù)其發(fā)病特點又分為發(fā)作性叢集性頭痛(Episodic cluster headache，ECH)和慢性叢集性頭痛(chronic cluser headache，CCH)[1]。常規(guī)治療方法包括避免誘發(fā)因素(注意休息，避免飲酒等)，急性期治療(高流量氧氣吸入、鼻內(nèi)應(yīng)用曲普坦類藥物等)和預(yù)防性治療(維拉帕米、丙戊酸鈉、皮質(zhì)類固醇及鋰等)[2]，但仍有10%～20%的CCH患者難以得到有效治療，被稱為慢性難治性CH[3]。

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(Neuromodulation)始于20世紀(jì)70年代，主要通過植入或非植入設(shè)備，采用電或化學(xué)的方法，作用于中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)從而達(dá)到治療疾病的目的[4]。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包括侵入性、微創(chuàng)性及非侵入性技術(shù)：侵入性技術(shù)主要指的是腦深部刺激，微創(chuàng)技術(shù)包括蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激和枕神經(jīng)刺激，非侵入性技術(shù)包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)皮眶前神經(jīng)刺激及無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激等[5]。目前，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已廣泛應(yīng)用于癲癇、帕金森病、肌張力障礙、震顫、抑郁等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病[6]。近年來，部分學(xué)者也將神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)用于CH的治療，尤其是慢性難治性CH，為CH的治療開辟了新的方向。

1 中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是指利用導(dǎo)入神經(jīng)回路內(nèi)電、磁、光、聲等物理因子作用，激發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)的功能活性，進(jìn)而改善神經(jīng)疾病癥狀[7]，包括腦深部刺激、脊髓刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、前庭熱刺激、光遺傳學(xué)或光控基因技術(shù)等，在CH 的治療中主要應(yīng)用前三種。

1.1 腦深部刺激(Deep brain stimulation，DBS) DBS應(yīng)用于難治性頭痛始于研究發(fā)現(xiàn)CH發(fā)作期間下丘腦后部血流增加[8]。西班牙科學(xué)家隨訪15例接受下丘腦DBS治療的CCH患者：所有患者在發(fā)病次數(shù)、疼痛強度及持續(xù)時間方面均有改善，平均每周疼痛次數(shù)從38.9次降為2.3次，視覺模擬量表上的疼痛強度從9.4分降為2.9分，疼痛持續(xù)時間從52.6 min降到8.3 min，其中有5例(占33%)徹底擺脫疼痛，改善最少的患者發(fā)作次數(shù)減少71%，疼痛強度減少33%，發(fā)作持續(xù)時間減少75%，13例停用舒馬曲坦和激素，7例停止所有的藥物治療[4]。Massimo等[9]報道了4例藥物難治性慢性叢集性頭痛(Drug resistant chronic cluster headache，DRCCH)的患者接受DBS治療后5 y的隨訪結(jié)果，其發(fā)作頻率從90%降至50%。Romain 等[10]對7例行第三腦室DBS治療的CCH患者隨訪12 m，3例無痛，2例有90%的改善，1例有75%的改善，1例沒有明顯改善。Nowacki 等[11]對6例行下丘腦DBS 治療的CCH患者隨訪48 m，術(shù)后12 m頭痛顯著減少，平均超過93%，并且在48 m的隨訪期中保持穩(wěn)定(P=0.0041)，同時生活質(zhì)量指標(biāo)顯著提高(P=0.03)。Akram 等[12]對21例CCH患者行VAT(腹側(cè)被蓋區(qū))-DBS治療后的臨床效果進(jìn)行報道，平均隨訪18 m：頭痛頻率改善60%，嚴(yán)重程度改善30%，患者頭痛持續(xù)時間平均減少43%，只有4例患者治療失敗。

DBS治療CH的靶點主要在下丘腦(腹側(cè)核及底核)，其治療機制主要考慮以下幾個方面：(1)CH患者下丘腦選擇性激活及灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變[13]；(2)下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌參與叢集性頭痛[14，15]；(3)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變：Ferraro等[16]發(fā)現(xiàn)慢性CH患者的同側(cè)下丘腦與腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、中縫背核、黑質(zhì)、丘腦下核(STN)和紅核之間的功能連接增強。除了下丘腦以外，DBS的靶點還包括蒼白球、腹側(cè)被蓋區(qū)、腹側(cè)紋狀體、第三腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等[17]。不良事件也有部分報道，如電極移位、感染、電極定位不當(dāng)、短暫無癥狀第三腦室出血、一側(cè)持續(xù)性輕微肌肉無力和癲癇等，但總體安全性尚好[8]。

1.2 脊髓刺激(Spinal cord stimulation，SCS) SCS是CCH中樞神經(jīng)調(diào)控治療的另一種方式，2011年Wolter等[18]最先報道了將其應(yīng)用于1例DRCCH的患者，效果良好，同時還研究了7例植入高頸硬膜外電極的DRCCH患者，并對其進(jìn)行12 m隨訪，與基線相比，平均發(fā)作率下降84%，疼痛強度降低39%。

SCS通過多種機制發(fā)揮作用，在脊髓節(jié)段水平它可以通過背柱核的吻側(cè)投射作用于脊髓疼痛調(diào)節(jié)通路[18]，另一方面已經(jīng)證明SCS也可以調(diào)節(jié)不同動物模型脊髓內(nèi)的神經(jīng)元活動，從而抑制痛覺的傳入，此外在SCS治療原發(fā)性頭痛的研究中，直接刺激C2-C3椎體水平的背柱，還可以通過調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)頸復(fù)合體(Trigeminocervinal complex，TCC)的活性進(jìn)而緩解頭痛[19]。SCS的優(yōu)點是它在手術(shù)后立即發(fā)揮作用，而且?guī)缀跏亲畲笞饔茫倾U遷移、電池耗盡、局部感染等并發(fā)癥在SCS中的發(fā)生率較高，并且易導(dǎo)致反復(fù)的侵入性操作。因此，不作為首選治療方案。

1.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS) rTMS是治療難治性偏頭痛的有效方案，目前也有學(xué)者將rTMS應(yīng)用到CH的治療中。研究者對1例應(yīng)用rTMS治療的CH 患者進(jìn)行療效分析：患者頭痛發(fā)作的總持續(xù)時間從2 m減少到1 m，每日頭痛發(fā)作從4次減少到1次或2次，緩解期從12 m增加到21 m，并且認(rèn)為rTMS作為預(yù)防治療或急性發(fā)作治療均有效[20]。另一項應(yīng)用rTMS治療慢性面部疼痛的研究中，19例CH患者經(jīng)過治療，所有患者的疼痛指標(biāo)(持續(xù)疼痛強度、陣發(fā)性疼痛程度及每日疼痛次數(shù))顯著下降，在治療的15 d，CH 患者持續(xù)疼痛強度下降約41%，陣發(fā)性疼痛強度下降約43%，發(fā)作次數(shù)下降約52%，結(jié)果表明：rTMS可以作為慢性難治性面部疼痛患者(包括CH患者)臨床治療的一種治療選擇[21]。

rTMS治療CH 的機制考慮有以下幾方面：(1)有研究顯示大腦皮質(zhì)功能障礙參與CH的發(fā)生發(fā)展，CH發(fā)作時大腦皮質(zhì)興奮性增高[22]，而rTMS可以降低皮質(zhì)興奮性；(2)下丘腦功能異常參與CH 的病理機制，rTMS通過刺激皮質(zhì)可以調(diào)節(jié)丘腦(參與疼痛傳遞)過度激活；(3)神經(jīng)遞質(zhì)方面，rTMS可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，同時還可以增強γ-氨基丁酸的皮質(zhì)下抑制作用[21]。

2 周圍神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

外周神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要通過手術(shù)植入或直接將電極放置在神經(jīng)走行區(qū)，用電流刺激神經(jīng)結(jié)構(gòu)，通過激活傳導(dǎo)粗觸覺的 Aβ 纖維，抑制傳導(dǎo)痛覺的 Aδ和 C類纖維，從而緩解疼痛[23]。包括迷走神經(jīng)刺激、枕神經(jīng)刺激、蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激、經(jīng)皮滑車神經(jīng)/眶上神經(jīng)刺激、雙側(cè)耳顳神經(jīng)刺激、三叉神經(jīng)刺激等。目前，應(yīng)用于CH 治療的有迷走神經(jīng)刺激、枕神經(jīng)刺激、眶上神經(jīng)刺激及蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)。

2.1 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(Vagus nerve stimulation，VNS) 傳統(tǒng)的VNS設(shè)備是通過手術(shù)植入的，如在耳廓上放置電極刺激耳屏神經(jīng)(含有約1%迷走神經(jīng)纖維)或通過手術(shù)將電極置于迷走神經(jīng)頸段等，但侵入性操作的副損傷及術(shù)后疼痛、呼吸困難等不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用[24]。為避免侵入操作的風(fēng)險，研究者們設(shè)計出無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激術(shù)(Noninvasive vagus nerve stimulation，NVNS)，經(jīng)皮對迷走神經(jīng)的頸支(完全由迷走神經(jīng)纖維構(gòu)成)進(jìn)行刺激[25]。一項NVNS的研究中，所有CCH患者(n=97)先接受2 w的個體化標(biāo)準(zhǔn)治療(Standard of care，SoC)，之后為期4 w的隨機階段，患者被隨機分配(1∶1)接受NVNS + SoC(n=48)或單獨SoC(n=49)；最后是4 w延長期，所有患者都接受NVNS + SoC治療。結(jié)果顯示：與單獨的SoC相比，在隨機階段的2 w時，NVNS + SoC平均每周發(fā)病率顯著降低；隨機階段結(jié)束時，NVNS + SoC組中，全組平均發(fā)作頻率比基線下降了40%。NVNS + SoC組在所有研究時間點的發(fā)作頻率明顯低于基線水平(P<0.05)，NVNS + SoC的完全緩解率為8%，而SoC的完全緩解率為0%。結(jié)果表明在CCH 的患者中，應(yīng)用NVNS會產(chǎn)生快速、持續(xù)及有臨床意義的治療效果[26]。

刺激迷走神經(jīng)可以調(diào)節(jié)孤束核的功能，進(jìn)而影響其下游結(jié)構(gòu)如丘腦、下丘腦、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)及其他與傷害性感受通路相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)[27]。另外，VNS可以通過抑制三叉神經(jīng)尾狀核(TNC)中的感覺傳入來抑制疼痛，參與膽堿能抗炎途徑的調(diào)節(jié)[28]，動物研究還發(fā)現(xiàn)刺激迷走神經(jīng)會影響相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，如VNS術(shù)后脊髓三叉神經(jīng)核谷氨酸的分泌減少[29]。

2.2 枕神經(jīng)刺激術(shù)(Occipital nerve stimulation ONS) 動物研究顯示，頸部、軀體和硬腦膜傳入神經(jīng)在TCC的二級傷害感受器上會聚，ONS可以影響從三叉神經(jīng)輸入到二級神經(jīng)元的痛覺感受，影響三叉神經(jīng)頸復(fù)合體的活性、前扣帶回皮質(zhì)、丘腦和小腦的功能狀態(tài)[30]，同時ONS還可以調(diào)節(jié)中樞性疼痛下行傳導(dǎo)通路[31]。

Fontaine等[32]對44例行ONS的CCH患者隨訪1 y，約64%的患者頭痛發(fā)生率下降>30%，59%的患者頭痛發(fā)生率下降>50%，平均每周發(fā)作次數(shù)由21.5次下降到10.7次(P=0.0002)。在另一項研究中，15例接受ONS治療的DRCCH患者隨訪5 y(平均36.8 m)：1例患者因感染而無法評估，剩下的14例患者中，80%的患者的發(fā)作頻率降低了90%以上[33]。目前認(rèn)為，ONS是一種有效的治療方法，但是它不能完全緩解CCH，必須聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防性藥物。

2.3 蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)(Sphenopalatine ganglion stimulation，SPG-S) SPG-S是治療難治性CCH的一種新興神經(jīng)調(diào)節(jié)方式，SPG位于翼腭窩(Pterygopalatine fossa，PPF)，具有感覺和自主神經(jīng)纖維，是注射、消融及放射治療難治性頭痛的靶點。SPG-S通過手術(shù)將刺激器置于PPF中，患者按需進(jìn)行神經(jīng)調(diào)節(jié)，刺激10～15 min，67.1%的CH發(fā)作可成功緩解[34]。但是該技術(shù)成本較高，近年來蝶腭神經(jīng)節(jié)射頻治療得到了很大的發(fā)展，包括射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)或脈沖射頻(Pulsed-radiofrequency，PRF)。對37例接受射頻治療的患者(24例患者行PRF，13例患者行RFA)進(jìn)行隨訪，5例(13.5%)頭痛完全緩解，21例患者(56.7%)出現(xiàn)部分和暫時緩解，11例患者(29.7%)沒有改善，RFA和PRF治療效果之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SPG射頻治療因其快速、經(jīng)濟、安全、可精確調(diào)控等特點，被認(rèn)為是阻斷SPG最有效的方法[35]。

2.4 眶上神經(jīng)刺激術(shù)(Supraorbital Nerve Electric Stimulation，SNS) 眶上神經(jīng)是額神經(jīng)的分支，而額神經(jīng)是三叉神經(jīng)眼支最大的分支，通過刺激眶上神經(jīng)，對三叉神經(jīng)眼眶區(qū)傳入神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以干擾三叉神經(jīng)自主反射，終止CH的發(fā)作。Vaisman等[36]對4例行SNS的難治性CH患者和1例短暫單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作伴結(jié)膜充血及流淚綜合征患者(Short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing，SUNCT)進(jìn)行回顧性研究：隨訪期18～36 m，平均25.2 m，所有患者的頭痛都有所改善，疼痛視覺模擬評分從最初的8.9分降至1.6分，60%的患者停止服用阿片類藥物，其余40%的患者能夠減少阿片類藥物的攝入量。Narouze[37]也報道了1例接受眶上神經(jīng)刺激的35歲男性，其疼痛頻率從術(shù)前的2～3次/d降低為每隔1 d發(fā)作1次，在14 m的隨訪中病情保持穩(wěn)定。

3 小 結(jié)

近年來，不斷有學(xué)者將神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)用于CH的治療，尤其針對慢性難治性CH患者，為飽受頭痛折磨的患者帶來了新的治療選擇，但目前尚缺乏大規(guī)模的臨床對照研究，其機制也有待于進(jìn)一步揭示。同時，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療CH仍有許多需要深入探討之處：患者的選擇、不同技術(shù)之間的比較、技術(shù)參數(shù)、手術(shù)并發(fā)癥、安全性等等。隨著研究的不斷深入，相信神經(jīng)調(diào)控技術(shù)將會在CH治療領(lǐng)域取得更為廣泛的應(yīng)用前景。