奧沙利鉑所致神經毒性及其防治研究進展

周 鋒 李澤松

1．廣州醫(yī)科大學研究生院，廣東廣州 511436；2.深圳大學第一附屬醫(yī)院 （深圳市第二人民醫(yī)院），廣東深圳 518033

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，療效顯著，抗癌譜更廣，并且與卡鉑、順鉑無交叉耐藥特點。臨床研究的結論顯示，在早期大腸癌和晚期大腸癌治療中應用奧沙利鉑具有顯著療效，可以表現(xiàn)出較高的治療安全性[1-2]。在對比分析結腸癌患者奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案與5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣方案的療效，結果顯示，聯(lián)合使用奧沙利鉑的方案效果更加顯著，已經成為大腸癌術后輔助化療的優(yōu)選方案。在以往臨床應用中，奧沙利鉑所致胃腸道反應主要包括惡心嘔吐癥狀，采用止吐藥物可以有效控制胃腸道反應，當前還未有學者報道關于奧沙利定腎毒性研究報告[3-4]。現(xiàn)階段，奧沙利鉑不僅可以治療大腸癌患者，也在卵巢癌和胃癌患者化療中得以廣泛應用。然而由于臨床使用奧沙利鉑治療病例增多，并發(fā)神經毒性的患者也明顯增多，嚴重影響患者的生活質量，甚至導致部分患者提前終止治療，成為限制患者接受充分治療的主要原因。進一步了解奧沙利鉑神經毒性的發(fā)生機制及其防治，成為下一步需要滿足的臨床需求，有重要的臨床意義?；谝陨显?，本文主要就奧沙利鉑所致神經毒性及其防治研究進展對展開綜述。

1 奧沙利鉑神經毒性的臨床表現(xiàn)

奧沙利鉑所致神經毒性主要包括急性神經病變和慢性神經病變。其中后者主要是在用藥后幾個周期內出現(xiàn)延遲性感覺神經病變[4-5]。奧沙利鉑神經毒性患者中，大約有75%的患者神經毒性平均恢復時間在治療后數周內。

1.1 急性神經病變

急性神經癥狀主要包括接觸冰冷食物時所產生的敏感反應，肌肉痙攣和喉嚨感覺異常，該種反應主要是在用藥后數小時內出現(xiàn)，用藥3d 內急性神經癥狀表現(xiàn)比較嚴重，隨著用藥時間的延長，急性反應也會逐漸減輕。一般來說，患者在接受2 期化療時所產生的神經毒性反應嚴重程度明顯高于第1 期化療[5-6]。急性神經病變和患者年齡，化療藥物累積劑量以及治療方案無關。

1.2 慢性神經病變

慢性神經病變主要包括感覺性共濟失調，持續(xù)性手足疼痛麻木。慢性神經毒性屬于奧沙利鉑劑量限制性毒性，因此和奧沙利鉑藥物使用劑量有關。若患者用藥累積劑量超過540mg/m2，則大約有20%左右的患者會出現(xiàn)神經毒性反應。若患者服藥累積劑量超過1165mg/m2，那么50%左右的患者會出現(xiàn)神經毒性反應[7-9]。對于第1 期化療產生嚴重急性神經病變的患者來說，在后續(xù)治療中也會產生嚴重慢性神經毒性反應，且患者貧血程度，體質指數和低鎂血癥與慢性神經毒性的發(fā)生發(fā)展具有密切關聯(lián)性。

2 奧沙利鉑神經毒性分級

Ⅰ度神經毒性：美國國立癌癥研究所分級標準為患者感覺異常，但無功能影響。世界衛(wèi)生組織分級標準為肌腱反射減退或感覺異常。Ⅱ度神經毒性：美國國立癌癥研究所分級標準為患者感覺異常，輕微功能影響。世界衛(wèi)生組織分級標準為輕度無力，感覺異常嚴重。Ⅲ度神經毒性：美國國立癌癥研究所分級標準為患者感覺喪失，影響基本生活[10]。世界衛(wèi)生組織分級標準為感覺異常無法耐受，運動障礙明顯。Ⅳ度神經毒性，美國國立癌癥研究所分級標準為患者喪失感覺，功能影響嚴重。世界衛(wèi)生組織分級標準為患者癱瘓。

3 奧沙利鉑神經毒性發(fā)生機制

當前，臨床上還未明確奧沙利鉑神經毒性發(fā)生機制，多數學者認為可能是由于奧沙利鉑自身毒性累積及代謝產物草酸所致。

鉑類化合物在人體內主要蓄積部位在脊髓背根中心神經元，其次為神經根，蓄積最少的為外周神經。相比于順鉑來說，盡管奧沙利鉑神經毒性性質與其相同，然而在脊髓背根中心神經元上所表現(xiàn)出的病理特征具有顯著差異，這主要是由于奧沙利鉑的蓄積速度低于藥物清除速度[11-12]。谷胱甘肽類藥物可能可以減輕鉑類藥物過度蓄積在脊髓背根中心神經元。也有報道揭示：奧沙利鉑之所以會產生神經毒性反應主要是由于該藥物作用于細胞膜上離子通道，并且與作用在肌肉離子通道的藥物所引發(fā)的反應比較相似。從形態(tài)學上看，奧沙利鉑急性毒性不具備病理性變化特點，主要是通過對鈉離子通道的影響，使感覺神經元興奮性提升，這主要是因為奧沙利鉑代謝產物草酸鹽所致[13]。慢性劑量累積毒性會表現(xiàn)出電生理異常和病理檢查結果異常情況，因此其發(fā)生機制與急性神經毒性一致，主要是通過對鈉離子通道影響作用促進神經細胞離子運轉，并且導致能量代謝產生障礙，導致軸漿運輸衰竭，且神經細胞體內部具備反向運輸神經生長因子，由于周圍神經纖維不具備出神經發(fā)育修復作用，這樣就會導致神經病變。

4 奧沙利鉑所致神經毒性的西醫(yī)防治措施

在防治奧沙利鉑所致神經毒性的征途中，研究者從不同方面做了不少探索，在不同的作用機制上，取得了一些成果。

4.1 基礎防治措施

在臨床使用奧沙利鉑治療期間，需要加強醫(yī)生與患者之間的充分的溝通交流。醫(yī)生需要叮囑患者在治療過程中避免吸入冷空氣，攝入冰冷食物以及接觸低溫物體，導體溫下降，刺激神經網絡系統(tǒng)，以免導致神經毒性癥狀加重。奧沙利鉑所致神經毒性與用藥劑量密切相關，在治療期間適當延長靜脈滴注時間，防止血漿出現(xiàn)峰值[14-16]，可減輕其神經毒性。在治療過程中還可以根據患者情況適當調整奧沙利鉑藥物劑量，遠離神經毒性累積劑量閾值，并且確保臨床治療效果。在藥物治療期間監(jiān)測患者神經毒性分級，采取適當減少藥物劑量、停止用藥等措施，確保患者醫(yī)療安全。

4.2 鈉離子通道阻滯劑治療

鈉離子通道能夠選擇性地允許鈉離子通過，功能在于維持細胞興奮，實現(xiàn)細胞傳導，屬于潛在藥物靶點。奧沙利鉑所導致的急性神經病變可能與鈉離子通道變化具有關聯(lián)性。按照大量研究結果顯示，鈉離子通道阻滯劑可以有效緩解奧沙利鉑毒性反應[17]?？R西平是治療癲癇的特效藥物，在研究草酸鉑神經毒性機制時，研究人員發(fā)現(xiàn)卡馬西平可以有效改善草酸鉑所引發(fā)的感覺神經病變癥狀[10]。

4.3 鈣鎂合劑治療

鈣鎂合劑具有加強中樞神經系統(tǒng)抑制功能，對神經毒性反應進行控制，還能夠減少由鎂離子過多所導致的低血壓及抑制呼吸中樞的副作用。聯(lián)合鈣鎂合劑與奧沙利鉑代謝物草酸鹽可以有效增加細胞外鈣離子濃度，對細胞膜超極化產生影響，關閉離子通道，這樣可以有效緩解后沙利鉑神經毒性反應。按照相關學者的研究分析可以看出，相比于安慰劑來說，鈣鎂合劑可以有效預防奧沙利鉑所引發(fā)的神經毒性反應，若在治療期間聯(lián)合谷光甘肽可以有效提升臨床治療效果[18]。

4.4 還原型谷胱甘肽

還原型谷胱甘肽能夠參與到體內三羥酸循環(huán)和糖代謝中，促進糖，脂肪和蛋白質代謝。還原型谷胱甘肽可以有效預防神經毒性反應。按照我國學者的隨機對照研究可以看出，對照組患者不予干預，給予研究組患者奧沙利鉑聯(lián)合還原型谷胱甘肽藥物治療之后，研究組患者神經毒性發(fā)生率顯著低于對照組。數據顯示，還原性谷胱甘肽可以有效降低奧沙利鉑神經毒性發(fā)生率[19]。

4.5 神經節(jié)苷脂

含唾液酸類鞘糖脂被統(tǒng)稱為神經節(jié)苷脂，可以有效促進神經系統(tǒng)發(fā)育和恢復。還可以阻斷興奮性氨基酸對神經元的毒性作用，選擇抑制谷氨酸過度激活所致病理學改變。按照最新研究可以看出，神經節(jié)苷酯具有明顯神經保護修復作用，在研究中，可以有效預防和治療奧沙利鉑所引發(fā)的神經毒性反應[20]。并且神經節(jié)苷酯可以有效預防奧沙利鉑所引起的末梢神經毒性。

4.6 甲鈷胺治療

甲鈷胺屬于維生素B 衍生物，可以直接進入到神經細胞當中，使氨酸合成酶活性提升，有利于形成髓鞘，改善周圍神經病變。此外，甲鈷胺可以促進神經傳導速度加快，對奧沙利鉑神經毒性反應起到預防作用。

4.7 阿米斯丁治療

阿米斯丁屬于細胞保護劑，可以有效預防順鉑所引發(fā)的神經毒性和腎毒性，并且該類藥物在糖尿病多發(fā)性神經病變治療當中也具有顯著作用。我國學者在防治奧沙利鉑所致神經毒性的研究中，發(fā)現(xiàn)應用阿米斯丁藥物可以有效改善患者神經毒性反應。

4.8 文拉法辛

文拉法辛屬于去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑。根據國外學者最新研究報道顯示，使用抗抑郁藥文拉法辛治療因奧沙利鉑所致神經毒性也具有一定療效。由于奧沙利鉑所引發(fā)的感覺神經毒性呈現(xiàn)出劑量限制性特點，因此其首發(fā)癥狀表現(xiàn)為急性外周神經病理學改變。該學者主要采用隨機對照試驗方法，給予研究組患者50mg 文拉法辛治療，對照組患者采用傳統(tǒng)治療方法，利用神經病理性疼痛癥狀調查問卷以及神經毒性量表對患者治療期間神經毒性疼痛強度進行評估。研究結果顯示，對照組患者癥狀完全緩解率為4.9%，研究組患者癥狀完全緩解率30.2%；在給予兩組患者4 個月治療之后，研究組患者感覺神經毒性發(fā)生率為37.4%，對照組患者感覺神經毒性發(fā)生率為5.5%[14]。

4.9 紫杉醇治療

紫杉醇具備較高的抗癌機制，主要是由于其能夠作用于細胞分裂過程中組成紡錘體的微管蛋白，并與其特定部位結合起到防解聚作用。通過動物活體實驗可以驗證紫杉醇藥物可以有效降低奧沙利鉑對核仁的神經毒性和損害。在將紫杉醇注入到小鼠體內之后，其脊神經后根神經節(jié)核仁明顯擴大，在給予奧沙利鉑之后卻呈現(xiàn)縮小趨勢。在將奧沙利鉑和紫杉醇混合注射之后，紫杉醇可以對奧沙利鉑所致脊神經后根神經節(jié)核仁直徑縮小起到抑制作用[14]。在單一使用奧沙利鉑之后降低了感覺神經傳導速率，在單一使用紫杉醇之后感覺神經傳導速率無變化。然而在給予紫杉醇之后再給予奧沙利鉑，感覺神經傳導速率沒有明顯變化[15]。通過這個試驗，驗證了紫杉醇在奧沙利鉑所致神經毒性中的保護作用。

5 奧沙利鉑所致神經毒性的中醫(yī)防治措施

中醫(yī)學理論認為，奧沙利鉑所導致的神經病變屬于“血痹”范疇，臨床上在治療該種不良反應時主要應用活血化瘀，溫經通絡以及益氣活血為主要治療方法。近年來，我國多數中醫(yī)學者防治奧沙利鉑所致神經毒性反應患者時主要采用補陽還五湯，當歸四逆湯，黃芪桂枝五物湯等，收到一定治療效果。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，臨床上嘗試結合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論和現(xiàn)代生產工藝，由此衍生出中藥注射劑[21]。相比于其他中藥來說，中藥注射劑具有顯著療效，并且生物利用度比較高。按照大量臨床實踐可以看出，黃芪注射液和參麥注射液可以有效防治奧沙利鉑所致神經毒性。按照我國學者對奧沙利鉑所致神經毒性反應進行隨機對照實驗，給予對照組患者硫美酸濕敷治療，給予研究組患者云南白藥治療，按照研究結果顯示，研究組患者神經毒性發(fā)生率顯著低于對照組，特別表現(xiàn)在敏感，畏寒以及麻木等方面[17]。

6 奧沙利鉑神經毒性反應的護理干預

6.1 健康教育

患者第一次使用奧沙利鉑之前需要做好健康指導工作，詳細為患者介紹藥物治療效果，用藥方法，不良反應和防護措施?；颊哂盟幤陂g需要注意趨冷避寒，避免肢體受到刺激而產生麻木?；颊呦词r盡量使用溫開水，杜絕一切冷源。護理人員還應當詳細為患者介紹奧沙利鉑所致神經毒性反應，做好健康教育宣傳工作，并且指導患者進行康復鍛煉[22-23]。

6.2 藥物配置

輸液期間需要嚴格注重配伍禁忌，對于奧沙利鉑藥物來說，不能同時與堿性制劑及堿性藥物同時使用，避免選擇含鋁靜脈注射器具。因此在配置奧沙利鉑時需要同時使用5%葡萄糖注射液，在注射之前需要沖洗注射器。按照當前研究結果顯示，若腫瘤患者同時伴有糖尿病，在治療時需要使用5%葡萄糖注射液聯(lián)合胰島素，但不能和木糖醇注射液配伍使用[24]。

6.3 輸液途徑

合理選擇輸液途徑可以有效緩解患者疼痛感，確保整個治療效果。按照部分學者的研究結果顯示，靜脈輸入奧沙利鉑時需要選擇經外周靜脈穿刺中心靜脈置管方法，盡量不要使用外周靜脈，避免藥物損傷血管神經，降低藥物不良反應發(fā)生率。通過中心大靜脈可以加溫冷液體，避免刺激外周神經末梢。我國學者研究表明，使用奧沙利鉑期間所產生的感覺神經損傷發(fā)生率明顯高于運動神經，隨著藥物使用劑量的不斷積累，也會相應加重外周神經毒性癥狀反應[25-26]。鑒于以上原因，應當采用中心靜脈導管輸注奧沙利鉑。如果遇到特殊條件必須通過外周靜脈輸入藥物，則應選擇彈性比較好的上肢靜脈進行穿刺，并且使用靜脈留置針，以此減少藥物外生風險。

7 小結

通過上述分析可以看出，奧沙利鉑所知毒性反應發(fā)生率比較高，并且隨著藥物使用劑量的增加會持續(xù)加重患者毒性反應。由于當前臨床上還未明確奧沙利鉑所引發(fā)神經毒性的發(fā)生機制，因此對該藥物的藥理作用分析研究力度不斷加大，在一些臨床試驗當中也取得了成效。然而，由于缺乏大量臨床試驗病例，因此對于奧沙利鉑藥物所致不良反應還需進一步進行分析，為臨床治療提供參考依據。