蜈蚣、全蝎在胃癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

顧萍萍，王 猛，周永坤

1 胃癌發(fā)病機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制 飲食、遺傳、免疫、感染、精神因素等都與胃癌的發(fā)病有著非常密切的聯(lián)系[1]。胃泌素是胃腸道激素之一，相關(guān)研究表示，其不僅能夠調(diào)節(jié)胃酸分泌，也可通過(guò)多種受體以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在胃癌的疾病發(fā)病發(fā)展進(jìn)程中起到作用[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶／蛋白激酶B、MARK通路、HER1/EGFR表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial factor-A，VEGF-A）等血管生長(zhǎng)因子、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子等多種途徑，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī) 胃癌屬于中醫(yī)“癥瘕”“積聚”“伏梁”“反胃”等范疇，《靈樞·五變》中記載“皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷。脾胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，精積留止，大聚乃起?！薄端貑?wèn)》曰：“胃病者，腹膜脹，胃脘當(dāng)心而痛，上肢兩脅，膈咽不通，食飲不下”?！缎l(wèi)生寶鑒》中提到：“凡人脾胃虛弱，或飲食過(guò)度，或生冷過(guò)度，不能克化，致成積聚結(jié)塊?！闭龤馓澨?，或六淫外襲、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷等是發(fā)病主要原因。平素體質(zhì)虛弱，氣血虧虛，情志不暢，肝郁乘脾，脾胃受損，運(yùn)化失常，氣血生化乏源，氣機(jī)失常，水濕失于代謝，凝聚而成痰，氣機(jī)阻滯升降失常。癌毒結(jié)聚于胃，脾胃腐熟、運(yùn)化水谷功能受限，飲食停滯于胃，朝食暮吐,暮食朝吐,故而發(fā)為反胃。病情初期多發(fā)于氣，疾病日久“脈虛絡(luò)痹毒結(jié)”，本虛標(biāo)實(shí)，氣機(jī)阻滯，痰濕凝結(jié)，癌毒結(jié)聚，入于脈絡(luò)，血行受阻，發(fā)為瘀血重癥。

2 蜈蚣、全蝎的應(yīng)用及其現(xiàn)代藥理研究

2.1 蜈蚣、全蝎乃蟲(chóng)類藥代表藥物 蟲(chóng)類藥又稱動(dòng)物藥，是中醫(yī)藥的一個(gè)重要分支，對(duì)于其記載最早可追溯至《五十二病方》，后期的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》等藥學(xué)著作均對(duì)其有所記載。孫思邈、葛洪、王燾等中醫(yī)大家均善用蟲(chóng)類藥，張仲景的《傷寒雜病論》中就創(chuàng)立了多首以蟲(chóng)類藥為主的中藥方劑，如《大黃蟄蟲(chóng)丸》、《鱉甲煎丸》、《抵擋湯》等。葉天士言蟲(chóng)類藥“飛者升，走者降，有血者入血，無(wú)血者行氣，靈動(dòng)迅速，以搜剔絡(luò)中混處之邪”，蟲(chóng)類藥物均為血肉有情之品，具有攻堅(jiān)破積、活血祛疲、熄風(fēng)定驚、宣風(fēng)泄熱、搜風(fēng)解毒、行氣和血、壯陽(yáng)益腎、消癰散腫等功效。據(jù)統(tǒng)計(jì)在近30年公開(kāi)發(fā)表的中醫(yī)藥治療原發(fā)性胃癌的116首方劑，其中用藥頻率超過(guò)50%的前31味中藥就可查及蜈蚣、全蝎[3]。

2.1.1 蜈蚣 蜈蚣入藥最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，辛，溫，有毒，歸肝經(jīng)。具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)的作用。用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，痙攣抽搐，小兒驚風(fēng)，中風(fēng)口斜，半身不遂，破傷風(fēng)，風(fēng)濕頑痹，偏正頭痛，瘡瘍，瘰疬，蛇蟲(chóng)咬傷。蜈蚣走竄通絡(luò)之力強(qiáng)，內(nèi)通臟腑，外達(dá)體表經(jīng)絡(luò)，對(duì)于氣血瘀滯等疾病有較強(qiáng)治療效果。蜈蚣有毒，對(duì)于一切瘡瘍諸毒，能夠起到以毒攻毒解毒的效果。

2.1.2 全蝎 全蝎入藥最早記載于《開(kāi)寶本草》。辛，平，有毒，歸肝經(jīng)。具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)的作用。用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，痙攣抽搐，小兒驚風(fēng)，中風(fēng)口，半身不遂，風(fēng)濕頑痹，瘡瘍，瘰疬等?！侗静萸笳妗罚骸叭?，專入肝祛風(fēng)，凡小兒胎風(fēng)發(fā)搐，大人半身不遂，口眼歪斜，語(yǔ)言謇澀，手足抽掣，瘧疾寒熱，耳聾，帶下，皆因外風(fēng)內(nèi)客，無(wú)不用之?！?/p>

2.2 現(xiàn)代藥理研究 蜈蚣主含蜈蚣素, 可促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡,進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果,同時(shí)通過(guò)增強(qiáng)人體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)能,提高自身抗腫瘤能力。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)昆蟲(chóng)經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)能夠產(chǎn)生一種有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)成為抗菌肽，在臨床治療中受到越來(lái)越多的關(guān)注，侯歡歡等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，來(lái)自少棘蜈蚣毒液的抗菌肽AMP-scolopin 2能夠通過(guò)誘導(dǎo)凋亡的方式來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，且在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)的劑量對(duì)鼠紅細(xì)胞沒(méi)有溶血性，對(duì)正常細(xì)胞的毒性也很小。表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth foctor receptor，EGFR）是上皮生長(zhǎng)因子細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，陳秀嬌等[5]通過(guò)對(duì)胃癌患者的病理組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CD147與EGFR的高表達(dá)與胃癌發(fā)病相關(guān)聯(lián)。蜈蚣的有效成分包括蛋白質(zhì)、氨基酸等，Ma等[6]在對(duì)蜈蚣的乙醇提取物進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，其能夠有效抑制EGFR的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的治療效果。

朱宏等[7]通過(guò)薄層層析分析法提示全蝎中含有類組胺物質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其提取物對(duì)胃癌細(xì)胞株(胃癌-823)有抗腫瘤作用。蝎毒素是一種生物毒素，他能夠抑制核糖核酸的合成以及蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程從而抑制蛋白質(zhì)的生物合成,進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。蝎毒素主要由兩部分組成即非蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)成分，其中后者在抗腫瘤中發(fā)揮主要作用，蝎毒主要由全蝎的毒腺細(xì)胞分泌。林振呂等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明蝎毒多肽通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）家族中MMP-2及MMP-9的表達(dá)從而能達(dá)到抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

當(dāng)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制后可以達(dá)到無(wú)限增殖，研究發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象的發(fā)生與p21基因表達(dá)異常密切相關(guān)，史怡雪等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，蝎毒可通過(guò)加強(qiáng)p21基因蛋白表達(dá)從而抑制Hela細(xì)胞的增殖。腫瘤的無(wú)限生長(zhǎng)得益于微血管生成所提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，中醫(yī)即為“久病入絡(luò)”，抑制血管生成從而達(dá)到抗腫瘤是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗腫瘤的重要環(huán)節(jié)。Krayem等[10]從蝎毛毒腺中提取出一種異二聚體磷脂酶A2，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)其中Sm-plgv、Rpla2（+5）和Rpla2（-5）具有很強(qiáng)的抗血管生成作用。胃癌術(shù)后的患者大多需聯(lián)合化療以鞏固治療效果，研究表明蝎毒聯(lián)合紫杉醇治療胃癌時(shí)，瘤體的質(zhì)量、血清VEGF濃度明顯降低，細(xì)胞凋亡率顯著增高，且不良反應(yīng)較少[11]。陳啟勛[12]通過(guò)將蝎毒與眼鏡蛇毒聯(lián)合作用于胃癌細(xì)胞BGC-803，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用可顯著提高胃癌細(xì)胞凋亡率，同時(shí)能夠使Bcl -2抗凋亡基因表達(dá)明顯下降。李晶等[13]通過(guò)觀察啟膈方對(duì)人胃癌 MGC 細(xì)胞的相關(guān)作用發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)與5-FU組相類似的組織形態(tài)改變主要與全蝎、山慈菇相關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 應(yīng)用基礎(chǔ) 在臨床治療中因二者均具有抗腫瘤作用，為多數(shù)醫(yī)家所應(yīng)用，張錫純[14]在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中言“全蝎，其性雖毒，專善解毒，消除一切瘡瘍，與蜈蚣為伍藥，其力相得益彰也”。蜈蚣善行走竄，屬于風(fēng)藥，相關(guān)研究表明風(fēng)藥可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，蔣士卿在治療腫瘤時(shí)善入蜈蚣以祛風(fēng)邪，從而抑制腫瘤進(jìn)一步轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散[15]。林麗珠認(rèn)為虛、毒、瘀貫穿癌腫發(fā)病過(guò)程，治療上在扶正培本的基礎(chǔ)上常加以生蜈蚣解毒散結(jié)，熄風(fēng)止痙[16]。國(guó)醫(yī)大師徐景藩在治療消化道腫瘤時(shí)喜用全蝎等蟲(chóng)類藥佐以通利藥物，事半功倍[17]。陳倩琪等[18]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)自擬扶正化瘀湯聯(lián)合化療治療前后患者CD3+與CD4+可顯著增加，CD8+明顯降低。王彥剛教授在治療胃癌時(shí)善使二者，以發(fā)揮協(xié)同作用剔除宿根[19]。

3.2 應(yīng)用方法 胃癌不同分期用藥不同，診治原則也不同，對(duì)于胃癌早期體質(zhì)尚可的患者，舒鵬強(qiáng)調(diào)以祛邪為主，治療上以蜈蚣、全蝎等破血消癥[20]。由于早期胃癌沒(méi)有明顯癥狀表現(xiàn)，確診時(shí)大多已處于中晚期，在治療上主要以改善癥狀、提高生活質(zhì)量為主，張?jiān)迫餥21]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)對(duì)胃癌中晚期患者予蜈蚣等組成的扶正消癥湯聯(lián)合其它治療方案可明顯提高患者的生存質(zhì)量。對(duì)于胃癌晚期的病人，劉沈林教授認(rèn)為癌毒彌留為病人致死的重要因素，全蝎、蜈蚣能夠破血抗癌解毒、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[22]。《消痰散結(jié)方》由全蝎、蜈蚣等藥組成，該方乃魏品康教授創(chuàng)立，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其能夠明顯延長(zhǎng)中晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存期[23]。

3.3 應(yīng)用時(shí)期 胃癌晚期患者出現(xiàn)消瘦、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良甚至惡病質(zhì)，疼痛嚴(yán)重影響晚期患者的生活質(zhì)量。癌痛是一種機(jī)制獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛，腫瘤造成局部和血液鈣離子濃度升高及炎癥介質(zhì)釋放、反應(yīng)性肌肉痙攣、骨質(zhì)破壞等，腫瘤細(xì)胞和相關(guān)免疫細(xì)胞釋放一系列的潛在的致痛因子，如前列素、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，可致敏外周傷害性感受器而導(dǎo)致癌痛產(chǎn)生。西醫(yī)多采用三階止痛的方式。癌痛屬中醫(yī)痛癥范疇，主要是由瘀毒內(nèi)結(jié)，經(jīng)絡(luò)循行受阻而致。在中醫(yī)臨床治療中發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)類藥物的聯(lián)合使用可明顯提高鎮(zhèn)痛效果，且無(wú)明顯的藥物成癮性。全蝎、蜈蚣藥性峻猛，能達(dá)到祛風(fēng)散結(jié)、通絡(luò)止痛、解毒散結(jié)的功效，王笑民教授常將二者應(yīng)用于中晚期腫瘤以及腫瘤疼痛的患者[24]。王國(guó)方等[25]通過(guò)臨床治療中發(fā)現(xiàn)由全蝎、蜈蚣等藥物組成的香甲散在臨床治療中可明顯減輕患者癌性疼痛，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。中藥外敷是中醫(yī)外科的一種治療特色，在治療過(guò)程中可擬定相關(guān)中藥方劑應(yīng)用于臨床外敷于病灶以緩解胃癌患者的疼痛。

3.4 預(yù)防應(yīng)用 《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“圣人不治已病治未病”，某些疾病具有有較強(qiáng)的惡性病變的可能，若不予以治療干預(yù)，病程日久，或治療失宜，致氣血瘀滯，癥瘕積聚，邪毒阻滯而成有形實(shí)邪，轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤。《石室秘錄》曰：“反胃之證，雖一時(shí)不能遽死，然治之不得其宜，亦必死而后已?！甭晕s性胃炎、胃息肉、殘胃等都有可能發(fā)展成胃癌，在臨床治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注胃黏膜的腸上皮化生和異型增生等癌前病變，防止其突發(fā)惡變。杜艷茹等[26]使用以全蝎、蜈蚣為基本用藥的化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎的濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者119例，發(fā)現(xiàn)其能夠促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，提高患者的抗病自愈能力。而且上方能夠降低胃黏膜缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）、VEGF 的表達(dá)，從而抗血管生成達(dá)到防治病情進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于有癌變傾向的患者在治療過(guò)程中提前佐以具有抗腫瘤功效的中藥，一定程度上可以有效降低胃癌的發(fā)病率。腫瘤患者通常存在免疫缺陷，臨床治療時(shí)可通過(guò)中藥顧護(hù)人體正氣抵御毒邪，李蔚等[27]通過(guò)臨床治療發(fā)現(xiàn)龍蝎膠囊聯(lián)合支持治療可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群之間的平衡，提高NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)IL-2表達(dá)水平，從而提高人體免疫能力。

4 展望

中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀念，中藥大多具有多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，胃癌中晚期患者，腫瘤多已向其它器官、臟器轉(zhuǎn)移，中藥聯(lián)合化療、手術(shù)等治療方案，可明顯提高患者的生存率及改善患者的生存質(zhì)量。蟲(chóng)類藥為血肉有情之品，其補(bǔ)益效果較植物藥佳，但蟲(chóng)類藥多有毒性，可達(dá)到以毒攻毒的效果，在使用過(guò)程中需密切觀察病人的反應(yīng)，中病即止，在使用過(guò)程中注意補(bǔ)益藥物的搭配，防止損傷正氣，在遣方用藥上適時(shí)作出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。目前蟲(chóng)類藥物具體的作用機(jī)制仍不是很明確，還有待進(jìn)一步的研究。如何將蟲(chóng)類藥物更好、更合理的應(yīng)用于臨床治療值得不斷探索。