安律膠囊抗心律失常作用機(jī)制的研究進(jìn)展

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心律失常是心血管疾病病人猝死的主要原因之一，它可以加重原有心臟疾病的進(jìn)展，并可導(dǎo)致病人死亡，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。CAST 研究顯示抗心律失常西藥在安全性方面存在問(wèn)題，其毒副作用和遠(yuǎn)期療效是困擾臨床的重要問(wèn)題之一，而在我國(guó)抗心律失常藥物正逐漸向中藥傾斜[1]。我院研制的安律膠囊曾獲黑龍江省九五攻關(guān)及黑龍江省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持，其作為抗心律失常的中藥組方，抗心律失常效果良好，臨床應(yīng)用廣泛。臨床研究發(fā)現(xiàn)安律膠囊對(duì)多種類(lèi)型的心律失常都有良好效果。現(xiàn)就安律膠囊的抗心律失常作用機(jī)制綜述如下。

1 藥效學(xué)機(jī)制

安律膠囊能明顯改善烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發(fā)的心律失常，給藥后心律失常出現(xiàn)的時(shí)間推遲，持續(xù)時(shí)間縮短，表明其抗心律失常作用機(jī)制與抑制鈉電流(INa)和鈣電流(ICa)和降低腎上腺素能神經(jīng)活性有關(guān)。能明顯抑制注射異丙腎上腺素(ISO)后引起的J 點(diǎn)下降，說(shuō)明安律膠囊能改善皮下注射ISO引起的大鼠急性心肌損傷。同時(shí)，安律膠囊增加血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)水平，升高血清一氧化氮(NO)，降低內(nèi)皮素(ET)水平，說(shuō)明安律膠囊有清除氧自由基，促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮的作用，表明其抗心律失常作用機(jī)制與其可對(duì)抗心肌缺血再灌注誘發(fā)的心律失常，降低缺血再灌心律失常ST 段抬高的程度有關(guān)[2]。

2 離子通道機(jī)制

安律膠囊對(duì)心肌鈉、鉀、鈣離子通道均有濃度依賴(lài)性阻滯作用，內(nèi)向整流鉀通道(IK1)是參與靜息電位形成與維持的重要因素，還調(diào)節(jié)3相的緩慢復(fù)極期，其內(nèi)向整流作用是維持心肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的重要機(jī)制之一。減小內(nèi)向整流鉀電流，降低心肌興奮性，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程相似于Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥阻斷延遲整流鉀電流快激活成分(Ikr)所獲得的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明安律膠囊清膏可使IK1的幅值降低，大劑量時(shí)有顯著性差異，但不具有時(shí)效關(guān)系，這是其抗心律失常的作用機(jī)制之一。瞬間外向鉀電流(Ito1)是決定動(dòng)作電位早期復(fù)極化的主要電流，并影響動(dòng)作電位的平臺(tái)期以及動(dòng)作電位時(shí)程，藥物抑制Ito1這一外向鉀電流，導(dǎo)致外向鉀電流減少，從而延長(zhǎng)了動(dòng)作電位的時(shí)程，發(fā)揮抗心律失常作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明安律膠囊對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞Ito1電流沒(méi)有影響，安律膠囊延長(zhǎng)豚鼠心室肌的動(dòng)作電位可能是抑制其他離子通道所致；鉀電流(IK)含有兩種成分，即延遲整流鉀電流的慢激活成分(Iks)和Ikr，前者為心動(dòng)過(guò)速時(shí)主要復(fù)極電流，后者為心動(dòng)過(guò)緩時(shí)主要復(fù)極電流。是復(fù)極3期的主要離子流，與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)長(zhǎng)短關(guān)系密切，是抗心律失常藥物作用的重要靶點(diǎn)，Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥就是通過(guò)阻斷Ikr發(fā)揮主要的抗心律失常作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明安律膠囊清膏可劑量依賴(lài)性地降低IK的幅值，使電流-電壓曲線(xiàn)顯著下移，但不改變翻轉(zhuǎn)電壓以及曲線(xiàn)的形態(tài)，也不具時(shí)效關(guān)系，這是其抗心律失常的機(jī)制之一[3]。

鈉通道阻斷劑在心血管系統(tǒng)是作為Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥使用。抑制鈉通道可以使動(dòng)作電位的幅值(APA)降低，阻滯鈉通道可提高動(dòng)作電位的發(fā)生閾值，使動(dòng)作電位0相除極速度減慢、動(dòng)作電位的幅度減小、興奮性降低、傳導(dǎo)速度下降、減少遲后除極的發(fā)生、延長(zhǎng)動(dòng)作電位的有效不應(yīng)期，這些作用都是Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥的作用機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，安律膠囊對(duì)鈉通道電流具有明顯的阻滯作用，且呈劑量依賴(lài)性。使用依賴(lài)性是指開(kāi)放狀態(tài)的通道越多，阻斷該通道的作用就越強(qiáng)。這類(lèi)藥物堵塞于通道的內(nèi)側(cè)上并產(chǎn)生阻斷作用，那么心率越快，藥物經(jīng)通道進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)會(huì)就越多，因此這類(lèi)藥物可用于快速型心律失常的治療。藥物作用于通道的頻率依賴(lài)性和使用依賴(lài)性的機(jī)制是相同的。其本質(zhì)都是指其對(duì)通道在單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)關(guān)次數(shù)的影響。當(dāng)刺激頻率越大時(shí)，單位時(shí)間通道開(kāi)放和關(guān)閉的次數(shù)越多，致藥物與鈉通道受體作用位點(diǎn)結(jié)合的概率增加，從而使鈉通道恢復(fù)到靜息態(tài)進(jìn)入到激活態(tài)的量減少，這說(shuō)明刺激頻率增大，藥物對(duì)鈉通道的阻滯作用加強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)中在5 Hz或10 Hz的條件下，無(wú)安律膠囊存在時(shí)，第1次、第5次、第10次系列脈沖刺激對(duì)鈉電流的幅值無(wú)明顯影響。當(dāng)加入200 μg/L安律膠囊清膏，給予上述條件的刺激時(shí)，隨刺激頻率的增加，鈉電流峰值幅度明顯降低，在10 Hz條件下、第10次系列脈沖刺激時(shí)，藥物對(duì)INa的使用依賴(lài)性阻滯更為明顯，表明安律膠囊對(duì)鈉通道的作用具有一定的使用依賴(lài)性[4]。

鈣電流與形成動(dòng)作電位平臺(tái)期以及興奮-收縮藕聯(lián)方面有重大的相關(guān)性，所以能夠使細(xì)胞中Ca2+濃度產(chǎn)生變化的因素也可以使心肌的收縮性產(chǎn)生相應(yīng)的變化。L型鈣通道(ICa-L)開(kāi)放頻率高、開(kāi)放時(shí)間長(zhǎng)、電導(dǎo)大的生理特點(diǎn)，使其相對(duì)于其他類(lèi)型鈣通道而言，在心律失常形成過(guò)程的地位更為重要。我們的前期研究表明，安律膠囊能夠清除氧自由基，促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮，并對(duì)鈉通道、鉀通道具有明顯的阻滯作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥能夠阻滯經(jīng)L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，即對(duì)ICa-L也顯示出明顯的阻滯作用，并具有劑量依賴(lài)性及一定的時(shí)間依賴(lài)性，這與Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制相似，證實(shí)了該藥具有多離子通道多靶點(diǎn)抗心律失常的作用，對(duì)ICa-L的阻滯作用是其中機(jī)制之一。

3 中醫(yī)學(xué)機(jī)制

經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，痰濁瘀血是心律失常的主要致病因素和重要病理產(chǎn)物。痰稟膠著之質(zhì)，痰濁阻絡(luò)，血流滯緩，留而成瘀；瘀有堅(jiān)結(jié)之性，瘀血可至氣機(jī)不暢，痰濁內(nèi)生。痰濁瘀血既可相互轉(zhuǎn)化，又可相互為病，無(wú)論何者為先，終成痰瘀互結(jié)之勢(shì)，痹阻于心脈，心失所養(yǎng)故而發(fā)病，基于以上理論，應(yīng)用安律膠囊進(jìn)行了臨床觀察，其藥物組成為青礞石、紅花、川芎、郁金、延胡索、苦參、羌活、甘松等，安律膠囊治療痰濁血瘀型冠心病室性早搏有顯著的療效，可以改善病人的臨床癥狀和體征，改善病人24 h動(dòng)態(tài)心電圖，降低室性早搏發(fā)作頻率，治療前后安全性指標(biāo)無(wú)異常改變，表明安律膠囊臨床應(yīng)用安全[5]。

4 小結(jié)與展望

研究結(jié)果表明，安律膠囊能縮短心室肌細(xì)胞APA，降低心肌細(xì)胞的興奮性，具有抑制Na+通道的作用；能延長(zhǎng)心室肌細(xì)胞APD90，具有抑制延遲整流鉀電流的作用。可劑量依賴(lài)性地阻滯鈉電流且具有一定的使用依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。對(duì)IK1有一定的阻滯作用且可劑量依賴(lài)性的阻滯Ik，但不具有時(shí)間依賴(lài)性，對(duì)Ito1無(wú)阻滯作用。對(duì)ICa-L的阻滯作用具有一定的劑量依賴(lài)性，但不具有時(shí)間依賴(lài)性，對(duì)T型鈣離子通道(ICa-T)無(wú)明顯的阻滯作用及時(shí)間依賴(lài)性。

中醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)獨(dú)具特色的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，防治心律失常的中藥屬于天然的植物藥，臟器毒性作用較低，較少發(fā)生致心律失常作用，有著一定的優(yōu)勢(shì)。在下一步工作中，通過(guò)深入研究中藥復(fù)方制劑安律膠囊對(duì)心肌細(xì)胞多種離子通道電流的調(diào)節(jié)作用、對(duì)多種離子通道基因調(diào)控方式以及對(duì)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用影響，進(jìn)一步明確該藥抗心律失常的作用靶點(diǎn)，從細(xì)胞分子生物學(xué)水平闡釋和驗(yàn)證其配伍規(guī)律和意義，將為豐富中醫(yī)藥抗心律失常的機(jī)制邁出可喜的一步。