淋巴瘤化療后繼發(fā)腸穿孔2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

應(yīng)雙偉，張麗，馮長偉，羅文達(dá)，郭群依（浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臨海 317000）

腸穿孔作為腸道淋巴瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，可以是疾病的首發(fā)表現(xiàn)或在治療過程中的繼發(fā)表現(xiàn)，發(fā)生率約1%～25%[1]。目前針對如何避免化療繼發(fā)腸穿孔尚未達(dá)成共識，國內(nèi)亦無相關(guān)綜述報道。現(xiàn)將2例腸道累及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）化療繼發(fā)腸穿孔病例報道如下，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、高發(fā)時間、預(yù)測評估手段和手術(shù)時機(jī)及轉(zhuǎn)歸，旨在對臨床工作有一定的幫助。

1 病例介紹

例1 女，69歲，因“發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大4個月”于2015年11月入住本院，既往體健。入院后行頸部淋巴結(jié)活檢，病理考慮DLBCL。PET/CT：咽喉部及全身多處淋巴結(jié)SUV值升高，胃腸道等結(jié)外器官無SUV增高表現(xiàn)；骨髓未見淋巴瘤細(xì)胞浸潤；乳酸脫氫酶156U/L。診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（IIIA期，IPI評分 3分），予RCHOP方案化療4次，具體如下：d0利妥昔單抗600mg，d1環(huán)磷酰胺1.0g+表柔比星80mg+長春地辛4mg，d1-5潑尼松100mg。復(fù)查B超未見明顯腫大淋巴結(jié)，2016年6月后因反復(fù)肺部感染拒絕再次化療。2017年4月因“咳嗽咳痰4天，伴發(fā)熱1天”再次入院，復(fù)查PET/CT提示胃小彎、大彎側(cè)團(tuán)塊影，下腹部小腸局部壁增厚，最高SUV值約15.7；兩側(cè)頸部、鎖骨上區(qū)、肺門、縱隔、腋下、腹腔、盆腔、腹膜后區(qū)、兩側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。乳酸脫氫酶208U/L，EBV病毒抗體（IgM）（-），HIV 抗體（-），巨細(xì)胞病毒 IgM（-）；乙肝核心抗體、乙肝 E抗體（+），考慮“DLBCL復(fù)發(fā)進(jìn)展，累及胃腸道”，遂再次行RCHOP方案化療?；熎鹗己蟮?天因“突發(fā)全腹部疼痛1天”再次入院，行血常規(guī)示：白細(xì)胞0.4×109/L，中性粒細(xì)胞0.2×109/L，Hb 72g/L，PLT 91×109/L，CRP＞200mg/L；腹部 CT 提示：腸腔積氣，腹部散在少量游離氣體。診斷考慮“淋巴瘤化療后繼發(fā)胃腸穿孔”，遂行剖腹探查，術(shù)中見空腸下段與膀胱粘連，粘連處見約7cm×3cm破裂口，大量腸內(nèi)容物滲出，遂行小腸部分切除術(shù)。病理鏡下提示腸黏膜炎癥細(xì)胞浸潤，漿膜層壞死。病理診斷考慮：慢性炎癥，腸壁穿孔，漿膜面壞死。突發(fā)腹痛考慮淋巴瘤化療后并發(fā)空腸穿孔，急性腹膜炎。術(shù)后予抗感染，升白細(xì)胞等對癥治療，恢復(fù)良好，感染緩解后行3次miniCHOP方案化療，具體如下：d1環(huán)磷酰胺0.6g+表柔比星40mg+長春地辛2mg，d1-5地塞米松7.5mg；DLBCL短期內(nèi)得到控制。后反復(fù)發(fā)熱，合并肺部感染、呼吸衰竭，姑息支持治療后療效不佳，于2018年3月死亡。

例2 男，73歲，因“反復(fù)右下腹痛1個月余，再發(fā)加重10小時”于2015年12月入住本院，既往有闌尾切除術(shù)史。腹部增強(qiáng)CT提示：右下腹腸管動脈瘤樣擴(kuò)張，累及回盲部，腸壁明顯增厚，較厚區(qū)約3.0cm，考慮回盲部腫塊；腸鏡檢查提示進(jìn)鏡至距肛門70cm見一環(huán)腸腔全周的紫紅色腫塊，表面凸凹不平，觸之易出血，局部腸腔狹窄，取活檢2塊。病理診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。乳酸脫氫酶150U/L，影像學(xué)及骨髓檢查未提示其他部位淋巴瘤浸潤。最終診斷：原發(fā)腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（IE期，IPI評分1分）。起始予miniCHOP方案，具體如下：d1環(huán)磷酰胺0.7g+表柔比星50mg+長春地辛4mg，d1-5地塞米松10mg；化療1次后行3次RCHOP方案化療，具體如下：d0利妥昔單抗600mg，d1環(huán)磷酰胺1.0g+表柔比星 80mg+長春地辛 4mg，d1-5潑尼松100mg。末次化療起始第8天因“突發(fā)腹痛1天”再次入院，血常規(guī)提示：白細(xì)胞6.0×109/L，中性粒細(xì)胞5.7×109/L，Hb 107g/L，PLT 219×109/L，CRP 137mg/L。腹部CT提示：膈下游離氣體，臨床考慮“回盲部穿孔”，遂行急診剖腹探查手術(shù)，術(shù)中見腹腔內(nèi)輕度粘連，可見大量膿苔，穿孔位于回盲部交界處，大小約3cm×1cm，周圍腸管質(zhì)地較脆，行“回盲部切除+小腸造口術(shù)”，腹部活檢組織病理鏡示：潰瘍形成伴穿孔及漿膜面炎性纖維素滲出，全層小淋巴細(xì)胞浸潤（以T淋巴細(xì)胞為主），病理診斷考慮：潰瘍穿孔伴淋巴組織增生。最終診斷：淋巴瘤化療后繼發(fā)回盲部穿孔。術(shù)后恢復(fù)良好，后再行RCHOP方案化療2次。復(fù)查增強(qiáng)CT提示右側(cè)腹壁小腸造瘺，余未見明顯異常，隨訪至2019年3月，疾病穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。

2 討論

腸穿孔是腸道累及淋巴瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，近半數(shù)穿孔作為疾病首發(fā)表現(xiàn)，約30%患者直接死于穿孔或其相關(guān)并發(fā)癥，其中難治/復(fù)發(fā)淋巴瘤繼發(fā)穿孔患者的死亡率更高。小腸是最常見的穿孔部位，部分原因與小腸壁較薄相關(guān)[2-3]。相對于惰性淋巴瘤，侵襲性淋巴瘤更易穿孔，其中以DLBCL最常見，而腸道累及的T細(xì)胞淋巴瘤的穿孔風(fēng)險更高，常伴多部位穿孔，致死率極高，但因總體發(fā)病率低，相對少見[2，4-6]。Vaidya等[2]回顧1062例胃腸道累及的淋巴瘤，其中415例胃腸道累及DLBCL中13.2%發(fā)生穿孔；23例外周T細(xì)胞淋巴瘤中30.4%發(fā)生穿孔，而221例黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤患者僅1.8%發(fā)生穿孔。

對于以腸穿孔為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤難以提前干預(yù)，故如何減少化療繼發(fā)腸穿孔的發(fā)生率值得研究?；熇^發(fā)穿孔主要?dú)w因于 “腫瘤壞死溶解”和“化療相關(guān)的腸道組織損傷”兩方面。Vaidya等[2]分析94例胃腸道淋巴瘤穿孔組織，發(fā)現(xiàn)73%組織存在淋巴瘤浸潤，存在淋巴瘤浸潤者穿孔原因主要系化療后腫瘤的溶解和腸黏膜的損傷；無淋巴瘤浸潤者穿孔的原因包括急性炎癥、化療后腫瘤壞死，放射性腸炎、化療后憩室炎，中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎、艱難梭菌感染、巨細(xì)胞病毒感染、結(jié)腸假性腸梗阻（奧格爾維綜合征）等。此外，陳昭明等[7]報道證實(shí)局部腸壁壞死后纖維化導(dǎo)致腸梗阻，也可導(dǎo)致腸穿孔。本文2例均為化療后繼發(fā)穿孔，病理均未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤浸潤征象。例1既往多次化療，繼發(fā)腸道累及，再化療結(jié)束后僅數(shù)天，穿孔時粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏，巨細(xì)胞病毒（-），穿孔原因考慮化療后腫瘤壞死、粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的感染、激素等損傷腸黏膜所致；例2穿孔部位位于原發(fā)腫瘤病變部位，第4次化療結(jié)束后發(fā)生穿孔，化療前CT提示腸壁明顯增厚約3.0cm，呈透壁生長，穿孔時白細(xì)胞正常，既往無放療、巨細(xì)胞病毒感染等，主要考慮腫瘤壞死所致穿孔。

穿孔可發(fā)生化療期間和結(jié)束后，化療方案以RCHOP為主，既往報道穿孔發(fā)生首次化療開始后4-493 天，而無化療后 2 天內(nèi)易發(fā)生穿孔[2，4，7-9]。 穿孔的中位時間約5～7周，而4周內(nèi)發(fā)生穿孔率達(dá)40%左右，其中約30%的患者發(fā)生在1～2周內(nèi)[2]，因此首次化療1個月內(nèi)更需時刻警惕穿孔的發(fā)生。例1發(fā)現(xiàn)腸道累及后首次化療發(fā)生穿孔，距初次化療開始后418天，而距發(fā)現(xiàn)腸道累及后再化療的時間僅7天，發(fā)病至穿孔共化療5次；本文例2在初次化療開始后68天，末次化療起始第8天發(fā)生穿孔，發(fā)病至穿孔共化療4次，與既往的報道相符。

穿孔雖在首次化療1個月內(nèi)高發(fā)，但時間區(qū)間較大，除了化療前的積極宣教之外，早期預(yù)測評估盡早干預(yù)至關(guān)重要。前文提到侵襲性高的淋巴瘤穿孔風(fēng)險較大，尤其是T細(xì)胞淋巴瘤，同時，小腸累及的淋巴瘤更易發(fā)生穿孔，而累及的范圍和深度與穿孔的風(fēng)險也密切相關(guān)。Sarid等[10]分析了49例DLBCL累及腸道的腹部CT特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)10例穿孔者的CT均提示腫瘤全腸周及透壁浸潤，且累及腸道長度廣，而偏心浸潤和非透壁生長的腫塊均未發(fā)生穿孔，同時Ki67＞90%者穿孔風(fēng)險明顯增加。Imataki等[11]報道1例原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)累及小腸的病例，通過初期PET/CT定位以及化療中CT的監(jiān)測，在腸穿孔前進(jìn)行了手術(shù)干預(yù)，避免了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本文例1原發(fā)部位在多次化療后發(fā)生穿孔，期間未動態(tài)復(fù)查CT監(jiān)測病灶腸壁情況，應(yīng)吸取教訓(xùn)；例2發(fā)現(xiàn)小腸道累及后的首次化療后即出現(xiàn)穿孔，化療前對小腸病變?nèi)鄙俑_的評估。因此，治療過程中對腸道病灶部位應(yīng)利用增強(qiáng)CT動態(tài)監(jiān)測，一旦出現(xiàn)腹部癥狀或腸壁明顯變薄時應(yīng)盡早手術(shù)干預(yù)，從而減少穿孔導(dǎo)致的敗血癥、腹膜炎等。

Zinzani等[12]于1997年報道了32例原發(fā)腸道非霍奇金淋巴瘤，22例Ⅰ/Ⅱ期患者采取腫瘤根治術(shù)聯(lián)合化療，完全緩解率（CR）達(dá)100%，5年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）高達(dá)70%左右。Lee等[13]回顧76例原發(fā)腸道DLBCL，其中47例行根治術(shù)聯(lián)合RCHOP化療，29例行單純RCHOP化療，聯(lián)合治療組有更高的無疾病進(jìn)展（PFS）和改善總生存（OS）；同時，Kim等[14]回顧了250例LuganoⅠ/Ⅱ期的腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，163例行手術(shù)聯(lián)合化療，87例行單純化療，兩者的3年OS分別為91%：62%（P＜0.001），CR 率 85.3%：64.4%（P＜0.001），復(fù)發(fā)率15.3%：36.8%（P＜0.001）， 經(jīng)多因素分析認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合化療是OS的一個獨(dú)立預(yù)后因素。類似的結(jié)論在低級別的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤亦得到證實(shí)[15]。盡管Tang等[16]的報道發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療較單純化療未能改善OS和PFS，但是針對Ⅰ-Ⅱ期原發(fā)性腸道淋巴瘤行手術(shù)聯(lián)合化療確能提高OS，降低復(fù)發(fā)率，從而推斷化療前手術(shù)能降低一部分由于腫瘤快速壞死導(dǎo)致的腸穿孔，但是因?yàn)槭中g(shù)常影響患者的生存質(zhì)量，大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)較難開展。例2作為1例原發(fā)腸道淋巴瘤，部位位于回盲交界處，因累及部分小腸，且呈透壁生長，手術(shù)聯(lián)合化療可作為一種治療選擇。鑒于手術(shù)的有創(chuàng)性，前期需多學(xué)科診療模式（MDT）精確評估疾病分期、病灶范圍、與腸壁的關(guān)系等預(yù)測化療相關(guān)穿孔風(fēng)險，把握手術(shù)適應(yīng)癥。對于病變廣泛的原發(fā)或繼發(fā)腸道淋巴瘤，目前仍以單純化療為主，例1疾病進(jìn)展繼發(fā)腸道累及，整體病變廣泛，手術(shù)不宜首選。需要吸取教訓(xùn)的是盡管患者腫瘤負(fù)荷較大，但考慮腸道累及，再化療首次劑量理應(yīng)減量，同時在化療后需預(yù)防性升白細(xì)胞治療，有助于減少粒細(xì)胞缺乏及感染的并發(fā)癥。本文2例腸穿孔在行急診手術(shù)后得到有效控制，例2由于本身疾病的局限性，具有較好的預(yù)后，而例1原發(fā)病病變廣泛，難以耐受標(biāo)準(zhǔn)及強(qiáng)化化療，疾病進(jìn)展后死亡。

總之，高度侵襲性淋巴瘤、全腸周透壁浸潤、累及范圍廣的患者在化療中更易穿孔，積極宣教、動態(tài)CT監(jiān)測病灶腸壁有利于提前手術(shù)干預(yù)；而對于病灶局限的淋巴瘤，確能從“化療前腫瘤根治術(shù)聯(lián)合化療”中收益，但因總體穿孔發(fā)生率相對較低且手術(shù)本身對生活質(zhì)量的影響，因此需要嚴(yán)格把握手術(shù)指征和時機(jī)。