經(jīng)皮左心耳封堵裝置預(yù)防非瓣膜性心房顫動致卒中的研究現(xiàn)狀

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心房顫動是臨床常見的心律失常之一，其發(fā)生率隨著年齡增長而增加[1]，其主要危害是增加卒中或系統(tǒng)性栓塞事件風(fēng)險。預(yù)防栓塞事件是心房顫動防治的重要策略，規(guī)律口服華法林抗凝治療獲得滿意效果，但其需定期凝血監(jiān)測，且受食物、藥物等因素影響，同時合并出血風(fēng)險。新型口服抗凝藥物抗凝效果滿意，但其價格昂貴，長期服藥增加社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。近年來左心耳封堵術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，隨著兩項隨機(jī)試驗PROTECT-AF[2]和PREVAIL[3]及較多的注冊試驗數(shù)據(jù)發(fā)布，但國內(nèi)外各大指南對其推薦級別不高，2014年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心律學(xué)會(HRS)心房顫動指南[4]和2016年加拿大心房顫動指南[5]并未做出具體推薦；2016年心房顫動指南[6]指出對有長期抗凝治療禁忌證(若此前發(fā)生無可逆原因威脅生命出血)的心房顫動病人，可考慮左心耳封堵用于卒中預(yù)防(Ⅱb B)；我國2014年《左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動病人血栓栓塞事件：目前臨床認(rèn)識和建議》[7]認(rèn)為CHA2DS2-VASC評分≥2分心房顫動病人，同時具有下列情況之一：①不適合長期口服抗凝者；②對服用華法林，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上發(fā)生卒中或栓塞事件；③HAS-BLED評分≥3分者；且其禁忌證較多。現(xiàn)綜述目前經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在非瓣膜性心房顫動中的研究進(jìn)展及裝置相關(guān)的并發(fā)癥。

1 左心耳與心房顫動血栓形成

左心耳位于左上肺靜脈與左室游離壁之間，基底部靠近冠狀動脈回旋支主干，后上方與左上肺靜脈毗鄰。左心耳形態(tài)各異，其內(nèi)部具有豐富的梳狀肌及肌小梁，表面不光滑，易致血流產(chǎn)生漩渦和流速減慢，是促使血栓形成的解剖基礎(chǔ)。生理狀態(tài)下，左心耳主動收縮排空，借助左心耳彈性回縮或房室間壓力差消失時肺靜脈回流充盈。病理狀態(tài)下，左心房明顯增大，左心耳入口增大，左心耳排空與充盈延遲，導(dǎo)致血液淤積，這是導(dǎo)致血栓形成的病理基礎(chǔ)。經(jīng)食管超聲證實非瓣膜性心房顫動病人血栓90%來自左心耳[8]，左心耳是血栓形成的主要部位。研究證實心功能不全、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史、糖尿病等諸多臨床因素為左心房血栓的主要預(yù)測因素。以上解剖基礎(chǔ)、病理基礎(chǔ)及多種相關(guān)的臨床因素導(dǎo)致左心耳易形成血栓。

2 左心耳封堵裝置在臨床中的應(yīng)用

Sievert等[9]首次應(yīng)用經(jīng)皮導(dǎo)管閉合左心耳(PLAATO)裝置對華法林抗凝禁忌的卒中高危心房顫動病人進(jìn)行左心耳封堵，5年隨訪[10]結(jié)果提示左心耳封堵可減少心房顫動病人卒中發(fā)生率。近年來，WATCHMEN、AMPLATZER Cardiac Plug[11-12]、LARIAT[13]等封堵器相繼應(yīng)用于臨床，并證實是安全可行的。LARIAT裝置系統(tǒng)經(jīng)皮心外左心耳套扎術(shù)中較常用，國際試驗注冊中心的一項關(guān)于LARIAT裝置的隨機(jī)試驗aMAZE trial[14]正處于研究階段，研究對象為持續(xù)性或長期持續(xù)性非瓣膜性心房顫動病人，以LARIAT裝置+肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)與單純PVI進(jìn)行對照，以評估經(jīng)皮LARIAT裝置植入的安全性和有效性及左心耳LARIAT裝置植入或增加PVI對維持竇性心律的療效，該試驗于2015年9月—2018年12月進(jìn)行，試驗相關(guān)數(shù)據(jù)將為LARIAT裝置在臨床中的應(yīng)用的安全性和有效性等提供應(yīng)用證據(jù)。兩項基于應(yīng)用WATCHMEN封堵系統(tǒng)的PROTECT-AF和PREVAIL試驗及其相關(guān)的繼續(xù)注冊試驗[15-16]及PROTECT AF試驗2.3年隨訪結(jié)果[17]表示裝置植入組預(yù)防卒中有效性不差于華法林對照組。PLAATO裝置在心房顫動卒中預(yù)防是有效的，但由于其心臟壓塞、裝置脫落、血管并發(fā)癥較多于2006年已退出市場，WATCHMEN從2002年歐洲首次進(jìn)入臨床使用至今[18]，國產(chǎn)封堵器Lambre和Lacbes臨床試驗正積極開展。Lambre封堵器于2014年獲得CE認(rèn)證，2014年6月進(jìn)入我國“創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序”，2017年7月3日，國內(nèi)首個通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)認(rèn)證、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的左心耳封堵器“Lambre”在武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科導(dǎo)管室被成功植入病人體內(nèi)，表明首個中國“智”造的左心耳封堵器正式投入臨床使用。

3 左心耳封堵術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥

目前已有的關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防非瓣膜性心房顫動病人卒中的試驗中，納入人群多為卒中風(fēng)險高危病人，其同樣合并有較高的出血風(fēng)險，試驗主要的有效性終點為卒中/系統(tǒng)性栓塞、全因死亡/心源性死亡等，試驗主要的安全性終點為主要的出血事件。已有大型試驗[10-17]研究左心耳封堵術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較多，主要有出血事件、心包積液/心臟壓塞、裝置脫落栓塞、裝置血栓形成、裝置相關(guān)的卒中、裝置周圍殘余漏、穿刺相關(guān)的并發(fā)癥等。通常影響血流動力學(xué)的心包積液/心臟壓塞及裝置脫落栓塞，需心胸外科緊急手術(shù)處理。

4 左心耳封堵與新型口服抗凝藥物的對比試驗

目前尚無已公布的左心耳封堵裝置與新型口服抗凝藥物隨機(jī)對照試驗結(jié)果，但在中國臨床試驗注冊中心及國際臨床試驗注冊中心各有一項正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗，一項是由我國廣東省心臟病研究注冊的多中心隨機(jī)平行對照試驗，研究的目的明確卒中評分高危的非瓣膜性心房顫動病人接受WATCHMAN左心耳封堵器與利伐沙班對血栓栓塞事件預(yù)防的安全性以及有效性的差異，研究時間從2015年9月16日—2017年10月1日；一項為國外多中心隨機(jī)對照試驗(PRAGUE-17 study)[19]，對左心耳封堵裝置與新型口服抗凝藥物進(jìn)行比較，其中新型口服抗凝藥物類型包括阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群酯，但主要偏向于采用阿哌沙班，目前處于試驗研究階段，將于2020年5月結(jié)束。以上兩項多中心隨機(jī)對照試驗為左心耳封堵裝置與新型口服抗凝藥物對心房顫動病人卒中防治的有效性及安全性提供臨床證據(jù)。

5 國內(nèi)左心耳封堵術(shù)應(yīng)用少的原因

目前國內(nèi)左心耳封堵術(shù)應(yīng)用不多，可能的原因有：①高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗證據(jù)不足，目前兩項應(yīng)用WATCHMEN裝置與華法林對照的隨機(jī)試驗，故各大指南推薦級別低或不做具體推薦；②裝置相關(guān)的并發(fā)癥較多，如心臟壓塞/心包積液、裝置血栓、裝置脫落、裝置周圍殘余漏等；③對術(shù)者的裝置植入的操作技術(shù)要求高，同時要求術(shù)者所在中心應(yīng)具備處理心臟穿孔、裝置栓塞的能力，要求心胸外科、導(dǎo)管室等多個功能科室配合；④對于裝置植入相關(guān)的器械設(shè)備等要求高，如圍術(shù)期管理(包括術(shù)前應(yīng)用經(jīng)食管超聲排除左心房及左心耳血栓、了解其左心耳形態(tài)、機(jī)構(gòu)、大小等問題，術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用經(jīng)食管超聲評估裝置固定是否滿意、裝置血栓、裝置周圍殘余漏等)，國內(nèi)現(xiàn)在條件下并非所有中心均能具備；⑤裝置植入一次性醫(yī)療支出高；⑥左心耳封堵裝置植入圍術(shù)期的抗栓治療策略尚無一致意見。

心房顫動是臨床常見的心律失常，已出現(xiàn)卒中/系統(tǒng)栓塞事件。因左心耳的解剖、病理及臨床多因素的關(guān)系，左心耳成為心房顫動者血栓形成的主要部位，因此，2016ESC心房顫動指南認(rèn)為對于長期抗凝治療禁忌者可考慮左心耳封堵預(yù)防卒中(Ⅱb B)，但以下問題應(yīng)引起關(guān)注：①目前關(guān)于左心耳封堵的多中心隨機(jī)對照試驗較少，各大指南對左心耳封堵推薦級別低甚至不做明確推薦，因此，還需更多大樣本多中心隨機(jī)對照試驗為臨床應(yīng)用提供依據(jù)；②裝置相關(guān)并發(fā)癥較多，裝置要求術(shù)者技術(shù)嫻熟、現(xiàn)在儀器設(shè)備支持及心胸外科、導(dǎo)管室等多部門配合，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率或可減少；③裝置植入圍術(shù)期及術(shù)后隨訪管理，目前尚無一致意見，還需更多大樣本多中心隨機(jī)對照試驗為臨床應(yīng)用提供依據(jù)；④目前尚無已公布的左心耳封堵裝置與新型口服抗凝藥物隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，但目前國內(nèi)外兩項正在進(jìn)行的研究結(jié)果值得期待，或為新型口服抗凝藥在裝置植入術(shù)后的抗栓策略提供新證據(jù)，兩者之間的綜合效價比仍需研究證據(jù)評價；⑤雖然國內(nèi)首個國產(chǎn)左心耳封堵器“Lambre”于2017年7月3日正式投入臨床使用，但更多的臨床試驗及中長期隨訪仍是需要的；⑥目前尚無基于一些特殊人群如老年/高齡人群的相關(guān)研究。