松齡血脈康膠囊治療高脂血癥的Meta分析

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高脂血癥是由于脂質(zhì)代謝、運轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致血漿一種或幾種脂質(zhì)水平高于正常的代謝性疾病，常見的有高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥，伴有或不伴有低高密度脂蛋白血癥[1]?；仡櫺哉{(diào)查顯示，我國高脂血癥發(fā)生率占總?cè)丝诘?0.2%[2]。高脂血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的必要條件，動脈硬化是高血壓、冠心病、腦出血一系列腦血管疾病的病理根本所在。前瞻性隊列研究表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或總膽固醇(TC)升高是導(dǎo)致病人缺血性腦卒中和冠心病原因之一，同時與腦血管疾病的發(fā)病率和病死率呈正相關(guān)[3-4]。血清TC每升髙1%，冠心病患病率或病死率升高2%[5]。LDL-C每降低1%能降低1%的心血管病發(fā)生率，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)每升高1%能降低3%的發(fā)病率[6]。隨著人們生活水平的提高，飲食和生活方式的變化，TC水平逐步升高[7-8]。因此，積極調(diào)整血脂水平，治療高脂血癥，對降低心腦血管發(fā)病風(fēng)險、改善生活質(zhì)量具有顯著意義。

他汀類藥物降脂療效確切，且可降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，是臨床治療髙脂血癥常用的一類降脂藥物，但不良反應(yīng)較多，主要包括肝臟毒性、肌肉毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)等[9]。松齡血脈康是由葛根、珍珠層粉多種中藥制成的制劑，具有養(yǎng)血息風(fēng)、活血化瘀、平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，其有調(diào)節(jié)脂肪代謝，阻止血脂在血管內(nèi)壁沉積[10]。本研究系統(tǒng)評價松齡血脈康膠囊治療高脂血癥的有效性和安全性，為松齡血脈康膠囊治療高脂血癥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 入選文獻均為研究松齡血脈康治療高脂血癥臨床療效的隨機對照試驗(RCT)，其他情況如是否盲法及有無失訪等不限。

1.1.2 研究對象 納入的研究對象為高脂血癥病人，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[11]；1997年中華心血管病雜志編委會心血管藥物對策專題組《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[12]；2007年版《中國成人血脂異常防治指南》。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組使用中成藥松齡血脈康膠囊或松齡血脈康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥進行治療，對照組給予西藥或減肥運動等措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率、TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、HDL-C。

1.1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部制定的《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效：TC下降>20%或TG下降>40%或HDL-C上升>0.26 mmol/L；有效：TC下降10%～20%或TG下降20%～40%或HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述文獻；動物實驗；松齡血脈康聯(lián)合其他中醫(yī)方劑或中成藥治療高脂血癥的臨床報道；無對照組的臨床研究；原文不規(guī)范，有明顯錯誤。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、EmBase、Cochrane Library外文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：“松齡血脈康”“高脂血癥”。英文檢索詞包括：“Songling Xuemaikang Capsule”and“hyperlipidemia”，采用自由詞檢索查閱相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩名研究者根據(jù)已確定的檢索策略獨立對每篇文章的題目和摘要進行審查和評價，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。閱讀全文后對檢索文獻進行資料提取，采用已設(shè)計好的文獻資料提取表，由兩位研究者獨立完成，若遇分歧與第3位研究者討論解決。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表日期、病人特征、納入研究的樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行評價。根據(jù)納入研究文獻的內(nèi)容進行評價，分為：低偏倚風(fēng)險(low risk)、不清楚(unclear)、高偏倚風(fēng)險(high risk)3個方面。同時使用GRADE評分[13]對文獻的結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件對相關(guān)研究指標(biāo)進行Meta分析。計量資料(連續(xù)型變量)用標(biāo)準(zhǔn)均方差(SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計數(shù)(二分類變量)資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示。異質(zhì)性檢驗使用I2檢驗。若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1，I2≥50%時，表明納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。采用Stata 12.0中Egger分析和漏斗圖對文章潛在的發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻檢索情況 初檢相關(guān)文獻185篇，排除重復(fù)收錄文獻106篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，初篩排除19篇，再通過查找、閱讀全文進行復(fù)篩，排除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻 50篇，最終確定10篇[10,14-22]文獻納入本研究，包括1 484例病人，治療組755例，對照組729例。文獻篩選流程見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征和質(zhì)量評價 所有文獻均提及隨機分組方法， 2篇[16，19]文獻明確說明具體隨機方法，研究對象一般情況，如性別、年齡、病情等分布較均衡，基線可比性好。納入研究基本特征見表1，納入文獻的質(zhì)量評價見圖2、表2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險

表1 納入研究基本特征

注：①為臨床總有效率；②為TC；③為TG；④為HDL-C；⑤為LDL-C

表2 GRADE證據(jù)分級

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率分析 有9項[10，14，16-22]研究對有效率進行觀察，兩組存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.003，I2=66%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.09，1.32)，P=0.000 3]。詳見圖3。敏感性分析(見圖4)未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的文章。由于高脂血癥存在高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同癥型，其指標(biāo)差異較大，因此推測可能是納入文獻并未對高脂血癥病人區(qū)分不同類型，因而導(dǎo)致異質(zhì)性存在。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

圖4 總有效率的敏感性分析

2.3.2 TC水平比較 8篇[10，14-18，20-21]文獻報道對TC的影響，卡方檢驗顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組總膽固醇水平下降[SMD=-0.76，95%CI(-1.13，-0.40)，P<0.000 1]。詳見圖5。敏感性分析(見圖6)可見，異質(zhì)性來源于兩項研究[14，16]，其中一項[16]可能由于療程過短，另一項[14]可能由于療程過長。

圖5 松齡血脈康膠囊對TC影響的森林圖

圖6 TC的敏感性分析

2.3.3 TG水平比較 8篇[10，14-18，20-21]文獻報道對TG的影響，χ2檢驗顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組TG下降明顯[SMD=-0.52，95%CI(-0.76，-0.27)，P<0.000 1]。詳見圖7。敏感性分析(見圖8)可見，異質(zhì)性來源于兩項[14，16]，其中一項[16]可能由于療程過短，另一項[14]可能由于療程過長。

圖7 松齡血脈康膠囊對TG影響的森林圖

圖8 TG的敏感性分析

2.3.4 LDL-C水平比較 4篇[14，16，18，20]文獻報道對LDL-C的影響，χ2檢驗顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。與對照組相比，治療組LDL-C下降明顯[SMD=-0.49，95%CI(-0.97，-0.01)，P=0.04]。詳見圖9。

圖9 松齡血脈康膠囊對LDL-C影響的森林圖

2.3.5 HDL-C水平比較 6篇[10，14-16，18，20]研究報道對HDL-C的影響，卡方檢驗顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組HDL-C升高明顯[SMD=0.26，95%CI(0.14，0.38)，P<0.000 1]。說明松齡血脈康膠囊較他汀類藥物能明顯升高HDL-C水平。詳見圖10。敏感性分析(見圖11)可見，異質(zhì)性來源于兩項RCT[14-15]，一項[14]可能由于療程過長，另一項[15]異質(zhì)性不明。

圖10 松齡血脈康膠囊對HDL-C影響的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖見圖12。

圖11 HDL-C的敏感性分析

圖12 納入文獻有效率的漏斗圖分析

3 討 論

高脂血癥是由于脂質(zhì)代謝、運轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致血漿一種或幾種脂質(zhì)水平高于正常的代謝性疾病。西醫(yī)他汀類藥物降脂療效確切，是臨床治療高脂血癥常用的一類降脂藥物，不良反應(yīng)較多，主要有肝臟毒性、肌肉毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)等，中醫(yī)藥可發(fā)揮優(yōu)勢。Meta分析結(jié)果顯示：松齡血脈康膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案，可提高總有效率，降低TC、TG、LDL-C含量，升高HDL-C水平。

5篇文獻報道胃腸道反應(yīng)或肝腎功能損害，松齡血脈康聯(lián)合常規(guī)治療方案相較于單純常規(guī)治療，能降低胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害的發(fā)生率。

本研究的局限性：①方法學(xué)質(zhì)量低。納入研究皆未注冊，無法獲取研究方案，偏倚可能性大，且語種單一，均為中文；納入研究的文獻無高質(zhì)量RCT，所有文獻均提及隨機分組方法，只有2篇明確說明具體的隨機方法，1篇明確提出使用盲法。②臨床異質(zhì)性大。Meta回歸分析排除療程和發(fā)表年份導(dǎo)致異質(zhì)性可能性，由于高脂血癥存在高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同類型，其指標(biāo)異常也不同，因此，推斷納入文獻未對高脂血癥病人進行不同類型區(qū)分是存在異質(zhì)性的原因。③治療方案不一。納入的研究并未對藥物劑量、療程等進行統(tǒng)一，這可能對合并結(jié)果產(chǎn)生影響。④證據(jù)等級不高。受限于納入的RCT文獻均為低方法學(xué)質(zhì)量，GRADE評分對本研究的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級予以低級質(zhì)量。

建議今后研究應(yīng)注意以下方面：①注冊臨床方案，完善臨床研究，進一步進行大規(guī)模、多中心、質(zhì)量較高的隨機雙盲對照試驗；②重視對病人的遠(yuǎn)期隨訪及不良反應(yīng)觀察；③對高脂血癥病人進行RCT時，應(yīng)區(qū)分高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同類型，以降低臨床異質(zhì)性。