微能量醫(yī)學(xué)在治療男科疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

李榮欣 楊小剛 丁永強(qiáng)綜述 董治龍審校

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730030）

一、微能量醫(yī)學(xué)的概念及分類

2015年，被稱作生命科學(xué)第三次革命的“微能量醫(yī)學(xué)”的概念由中國(guó)工程院郭應(yīng)祿院士為首的一批科學(xué)家首次在國(guó)內(nèi)提出。微能量醫(yī)學(xué)是利用體外設(shè)備產(chǎn)生機(jī)械波或電磁波對(duì)疾病或亞健康狀態(tài)進(jìn)行預(yù)防和治療的醫(yī)學(xué)，具有重大的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值[1]。近年來(lái)隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，微能量醫(yī)學(xué)在臨床的應(yīng)用更加廣泛，并被用于治療某些傳統(tǒng)治療方法效果不佳的疾病。與此同時(shí)，對(duì)微能量醫(yī)學(xué)相關(guān)的機(jī)制研究也更加的深入。目前，根據(jù)微能量醫(yī)學(xué)所使用的能量介質(zhì)不同，將微能量醫(yī)學(xué)大致分為超聲波、沖擊波以及磁療三類，通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、電磁效應(yīng)及內(nèi)源性干細(xì)胞激活和招募等生物學(xué)效應(yīng)作用于機(jī)體，在包括泌尿外科在內(nèi)的多個(gè)臨床學(xué)科領(lǐng)域均有廣闊的應(yīng)用前景[1]。低能量沖擊波(low energy shock wave，LESW)、低強(qiáng)度脈沖式超聲波(low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS)和低頻脈沖電磁波(pulsed electromagnetic fields，PEMFs)是目前臨床研究及應(yīng)用較多的微能量醫(yī)學(xué)應(yīng)用介質(zhì)[2]。

二、微能量醫(yī)學(xué)治療勃起功能障礙的應(yīng)用及進(jìn)展

勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）是指陰莖不能持續(xù)達(dá)到或維持充分的勃起以完成滿意的性交[3]。ED是男性常見健康問題，據(jù)估計(jì)，1995年全世界超過1.52億人患有ED；2025年的預(yù)測(cè)顯示ED患病人數(shù)約為3.22億，增加近1.7億人[4]?，F(xiàn)行的ED治療第一線治療方法主要為口服磷酸二酯酶5抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）藥物（如西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非）。口服PDE5i類藥物治療雖然在一定程度上可提高患者的性生活質(zhì)量，但不能從根本上修復(fù)勃起器官的病理變化。目前，研究能夠有效修復(fù)ED病理變化的療法是一項(xiàng)重要的科學(xué)問題。

（一）低強(qiáng)度脈沖式超聲波

超聲波是一種頻率介于 2×104～2×109Hz之間的機(jī)械振動(dòng)的橫向或縱向的能量傳遞形式，在醫(yī)療工作中超聲波在診斷和治療領(lǐng)域均有應(yīng)用[5]。超聲波按照超聲波的聲波強(qiáng)度可分為低強(qiáng)度超聲波（聲強(qiáng)＜3W/cm2）和高強(qiáng)度超聲波（＞3W/cm2），按照超聲波的輸出方式可分為連續(xù)性超聲輸出和脈沖式超聲輸出[1,5,6]。低強(qiáng)度脈沖式超聲波 (low-intensity pulsed ultrasound therapy,Li-PUST)作為一種微能量醫(yī)學(xué)的形式，其輸出強(qiáng)度遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)超聲能量（＜3W/cm2）。Li-PUST對(duì)組織具有廣泛的生物學(xué)作用，包括促進(jìn)骨折愈合、加速軟組織再生和抑制炎癥反應(yīng)等[6]。此外，Li-PUST對(duì)于緩解局部組織缺血[7,8]也有著很好的治療作用。有基礎(chǔ)研究顯示Li-PUST可以顯著提高勃起功能障礙 （erectile disfunction，ED）大鼠的陰莖海綿體內(nèi)壓，并改善和修復(fù)陰莖海綿體組織內(nèi)的病理變化[9]。Li-PUST具有穿透性好、非侵入性、能量集中、安全性高和易于獲得及操作的優(yōu)點(diǎn)，目前被認(rèn)為是一種有望使ED患者陰莖獲得自發(fā)性勃起功能的理想治療途徑。國(guó)內(nèi)已有臨床研究將23例ED患者分為空白對(duì)照組7例及治療組16例，治療組采用Li-PUST每周治療2次的方法治療4周，并于治療結(jié)束后4周及8周分別進(jìn)行隨訪，研究結(jié)果顯示治療組的國(guó)際勃起功能問卷（IIEF）分?jǐn)?shù)明顯上升，且結(jié)果提示這種改善有可能是長(zhǎng)期的[10]。

（二）低強(qiáng)度體外沖擊波

沖擊波是一種頻率在16 Hz～20 MHz的雙向聲波，即一個(gè)短時(shí)間極高的正向波幅其后緊隨較長(zhǎng)時(shí)間的低幅度負(fù)向波幅，總時(shí)間通常＜10μs[1,11]。體外沖擊波最初主要應(yīng)用于泌尿系結(jié)石的治療。Ogden等[12]首次將體外沖擊波應(yīng)用于治療骨不連，發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)骨折愈合的作用。Rompe等[13]率先提出以能流密度將治療性沖擊波的能量進(jìn)行分級(jí)。研究顯示，能流密度0.0～1.2mJ/mm2的沖擊波在治療中產(chǎn)生的效果也不盡相同。大量的研究表明低強(qiáng)度體外沖擊波療法(Low-intensity extra-corporeal shock wave therapy,Li-ESWT)可以刺激血管生長(zhǎng)相關(guān)因子的表達(dá)，如內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，以及增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)等，從而擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液循環(huán)。國(guó)內(nèi)外已有大量實(shí)驗(yàn)表明，Li-ESWT在Ⅰ型糖尿病ED大鼠模型的治療中具有顯著效果[13-15]。Shan等[14]在利用鏈脲霉素建立的糖尿病性ED大鼠模型中，還將Li-ESWT與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，單一使用Li-ESWT除了能夠顯著改善大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓[(0.297±0.022)mmHg vs(0.183±0.016)mmHg，P＜0.01]，聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射還能大大地增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活率，改善其微環(huán)境，募集間充質(zhì)干細(xì)胞，修復(fù)陰莖海綿體的血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮性NO(eNO)、α 平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、VEGF 的表達(dá)量均增加，而纖維/膠原表達(dá)量明顯下降，提示Li-ESWT在促進(jìn)陰莖血管內(nèi)皮新生中具有重要作用。Liu等[15]和Qiu等[16]的研究結(jié)果也得出了Li-ESWT通過血管再生改善陰莖血流動(dòng)力學(xué)，恢復(fù)陰莖正常組織學(xué)的結(jié)論。他們還發(fā)現(xiàn)，Li-ESWT可能也與其調(diào)動(dòng)體內(nèi)內(nèi)源性干細(xì)胞(MSCs)有關(guān)。此外，他們利用不同劑量的Li-ESWT，發(fā)現(xiàn)其療效與沖擊波劑量相關(guān)，每次治療使用300個(gè)沖擊波大鼠陰莖的勃起功能改善效果最佳。

將Li-ESWT應(yīng)用在臨床上作為ED的一種新興治療手段最早見于Vardi等[17]報(bào)道，ED患者在接受總共為期9周(3周Li-ESWT，每周1次+3周間歇期+3周Li-ESWT，每周1次)的治療，1個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)，國(guó)際勃起功能問卷-5(International Index Erectile Function-5，IIEF-5)評(píng)分與治療前相比差異顯著 [(13.5±4.1)分vs(20.9±5.8)分，P＜0.01]，并且這種差異持續(xù)到了治療結(jié)束后6個(gè)月。此外，在整個(gè)治療及隨訪期間，未見疼痛等任何不良反應(yīng)。在Olsen等[18]的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中，也有相當(dāng)一部分患者在接受Li-ESWT治療2年后可以無(wú)需藥物進(jìn)行正常性交，暗示Li-ESWT對(duì)于部分ED患者有治愈的希望。

文獻(xiàn)表明，ED患者對(duì)于PDE5i的耐藥性與血管內(nèi)皮受損的程度呈正相關(guān)，即血管內(nèi)皮受損越嚴(yán)重，PDE5i療效越差，尤其是靜脈性ED[19]。PDE5i的治療靶點(diǎn)位于PDE5，但如果患者本身內(nèi)源性NO產(chǎn)生不足，即便NO零分解，也難以維持陰莖的勃起。Kitrey等[20]在一項(xiàng)隨機(jī)空白對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)道了Li-ESWT在PDE5i耐藥患者中的治療效果，他們?nèi)虢M了58例對(duì)PDE5i效果不敏感或無(wú)反應(yīng)的ED患者，發(fā)現(xiàn)54.1%的患者在Li-ESWT治療后EHS分級(jí)可達(dá)到3級(jí)，即硬度足以插入女性陰道，40.5%的患者IIEF評(píng)分明顯增高，提示Li-ESWT對(duì)于PDE5i耐藥的患者也具有療效，可以將PDE5i耐藥者轉(zhuǎn)變?yōu)槊舾姓摺echara等[21]一項(xiàng)開放性、前瞻性的縱向研究發(fā)現(xiàn)，Li-ESWT可以改善50%以上的ED患者對(duì)于PDE5i的耐藥性。Gruenwald等[22]亦報(bào)道PDE5i耐藥患者在使用Li-ESWT治療后，繼續(xù)服用PDE5i，IIEF-5平均評(píng)分由12.3分上升到18.8分，與上述結(jié)果一致。這些結(jié)果均提示Li-ESWT有望從根本上修復(fù)陰莖病理?yè)p傷，從而治愈ED。

三、微能量醫(yī)學(xué)在陰莖硬結(jié)癥中的應(yīng)用進(jìn)展

陰莖硬結(jié)癥（Peyronie′s disease,PD）是指陰莖海綿體白膜的纖維化病變，使陰莖背側(cè)或外側(cè)出現(xiàn)單個(gè)或數(shù)個(gè)斑塊或硬結(jié)。目前PD的病因尚不明確，但已有多位學(xué)者報(bào)道并證實(shí)，Li-ESWT用于治療及改善PD患者的勃起功能、勃起疼痛及生活質(zhì)量是有效安全的[23]。

在一項(xiàng)應(yīng)用Li-ESWT(0.25 mJ/mm2)治療PD的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照及前瞻性研究中[24],100例PD患者(病程≤1年，未接受相關(guān)治療)隨機(jī)分為L(zhǎng)i-ESWT治療組和安慰性治療組,治療后12周隨訪調(diào)查L(zhǎng)i-ESWT治療組的平均VAS總分、平均IIEF-5總分、平均生活質(zhì)量得分，結(jié)果均有明顯改善，平均硬結(jié)大小和平均陰莖彎曲度無(wú)變化,安慰性治療組中平均硬結(jié)大小及陰莖彎曲度則有輕微增加。24周后隨訪，平均IIEF-5總分、平均生活質(zhì)量得分在Li-ESWT治療組中穩(wěn)定不變，而平均VAS總分在兩組中都有明顯降低，安慰性治療組的平均硬結(jié)大小和平均陰莖彎曲度較Li-ESWT治療組有明顯增加。在另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中[25]，100例PD患者(病程≤1年，18～75歲)被隨機(jī)分為L(zhǎng)i-ESWT治療組和他達(dá)拉非(5mg/d)聯(lián)合Li-ESWT治療組，經(jīng)過為期12周的治療，兩組的平均IIEF總分、平均VAS總分、平均生活質(zhì)量得分均有明顯改善，其中聯(lián)合治療組得分高于Li-ESWT組，但陰莖硬結(jié)大小及陰莖彎曲度無(wú)明顯變化,24周隨訪結(jié)果相似，表明Li-ESWT對(duì)防止陰莖硬結(jié)進(jìn)展具有一定的潛在保護(hù)作用。

但近年來(lái)最新研究對(duì)Li-ESWT改善患者陰莖彎曲和性功能療效提出質(zhì)疑，Gao等[26]在一項(xiàng)包括443名患者在內(nèi)的6項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明Li-ESWT在控制PD患者陰莖疼痛方面存在療效，但并不能改善陰莖彎曲和性功能。2018版EAU指南也指出體外沖擊波治療不會(huì)改善陰莖彎曲和斑塊大小，但可能會(huì)改善陰莖疼痛癥狀。未來(lái)可能需要更多相關(guān)研究明確Li-ESWT在控制PD患者勃起疼痛，提升PD患者生活質(zhì)量方面的療效。

四、微能量醫(yī)學(xué)在男科疾病應(yīng)用的展望

微能量最核心的作用機(jī)制是機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)和電磁效應(yīng)。此外，微能量治療與干細(xì)胞的關(guān)系可能是重要的機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究。目前大部分關(guān)于機(jī)制的研究還是一種現(xiàn)象的研究，而填補(bǔ)學(xué)科之間的溝壑將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。盡管微能量醫(yī)學(xué)的作用機(jī)制尚需要大量研究，其在醫(yī)學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的研究已充分證明了微能量醫(yī)學(xué)在臨床應(yīng)用領(lǐng)域有巨大的研究潛力和應(yīng)用前景。在男科疾病領(lǐng)域，作為微能量醫(yī)學(xué)應(yīng)用的低強(qiáng)度脈沖式超聲波及低強(qiáng)度體外沖擊波已成為治療ED的重要治療方法被寫入臨床指南。Li-ESWT治療ED的具體分子機(jī)制及信號(hào)通路仍需深入研究，但其在病理、生理學(xué)上有望可逆地修復(fù)陰莖血流及病理變化仍然是一個(gè)十分喜人的前景。當(dāng)前對(duì)于Li-ESWT治療PD的確切作用機(jī)制仍不明確，尚需更多的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，但目前的研究已顯示出Li-ESWT具有的優(yōu)勢(shì)與潛力。相信在不久的未來(lái)隨著ED及PD病理生理學(xué)及病因?qū)W研究的進(jìn)展以及對(duì)微能量醫(yī)學(xué)作用機(jī)制及臨床應(yīng)用相關(guān)研究的不斷深入，微能量醫(yī)學(xué)在包括男科疾病在內(nèi)的多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒊蔀橐粋€(gè)補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)方法的新型治療技術(shù)。

關(guān)鍵詞微能量醫(yī)學(xué)； 低強(qiáng)度體外沖擊波；勃起功能障礙； 陰莖硬結(jié)癥

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2019.03.016

中圖分類號(hào)R 698