中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的研究現(xiàn)狀

胡 瑩

過(guò)去幾十年，對(duì)冠狀動(dòng)脈大血管的生理病理及治療均得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但冠狀動(dòng)脈微血管病變的生理病理研究發(fā)展較晚，以致目前對(duì)其病變后的治療尚未有突破。中醫(yī)“絡(luò)脈”與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的解剖關(guān)系密切，絡(luò)病理論的發(fā)展使中醫(yī)藥治療微血管功能障礙取得良好療效。本文對(duì)中醫(yī)治療冠狀動(dòng)脈微血管病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 歷史沿革

絡(luò)脈的最早論述出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》: “經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別絡(luò)為孫”“諸脈之浮而常見(jiàn)者，皆絡(luò)脈也”，闡述絡(luò)脈特性，既能廣泛聯(lián)系全身經(jīng)脈，又可作為疾病診療的參考病理變化。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出，絡(luò)脈具有滲濡全身臟腑、貫通營(yíng)衛(wèi)氣血之生理功能，若遭到破壞，絡(luò)脈瘀阻或血溢脈外，則出現(xiàn)疼痛、痹證、積聚、出血等證。

關(guān)于絡(luò)病診療，《傷寒雜病論》中具備較完善的體系?！督饏T要略》提到: “經(jīng)絡(luò)受邪，入臟腑，為內(nèi)所因也”解釋經(jīng)絡(luò)在病機(jī)變化中的作用，受邪后傳入臟腑而發(fā)病。在治療方面，《傷寒雜病論》重視通絡(luò)之法，并提出與攻積除堅(jiān)之治法不同之處，善用蟲(chóng)類藥物使“飛者升，走者降，血無(wú)凝著，氣可宣通”( 《臨證指南醫(yī)案》) 。

清代葉天士將絡(luò)病形成一個(gè)較為完整的理論，認(rèn)為“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”為內(nèi)傷病病機(jī)變化之一，臨床表現(xiàn)多樣，有“動(dòng)絡(luò)”“入絡(luò)”“傷絡(luò)”之別。在治法方藥上，“以辛為泄”，同時(shí)對(duì)虛證者需配合通補(bǔ)治法。

2004 年由吳以嶺主編的《絡(luò)病學(xué)》出版，標(biāo)志著絡(luò)病證治體系的完全建立。以 “三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”為理論框架，以 “瘀阻”“郁滯”“絀急”為病機(jī)變化，以“通”為絡(luò)病治療原則，結(jié)合各個(gè)臟腑特點(diǎn)，形成了一套有特色的廣泛適用于臨床的應(yīng)用理論，得到了良好的療效，對(duì)臨床有極大的指導(dǎo)意義。

2 病因病機(jī)

2.1 病因 絡(luò)病的發(fā)病病因不外乎外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食起居不節(jié)、跌撲金刃損傷脈絡(luò)而發(fā)病，但絡(luò)脈為經(jīng)脈支橫別出的分支，有其獨(dú)特的網(wǎng)絡(luò)層次、空間位置和功能特點(diǎn)，決定其發(fā)病特點(diǎn)為病久入絡(luò)，包括久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)、久瘀入絡(luò)的病理變化。

2.2 病機(jī) 絡(luò)病的病機(jī)特點(diǎn)表現(xiàn)為: 易滯易瘀、易入難出、易積成形，因絡(luò)脈的生理結(jié)構(gòu)為逐級(jí)細(xì)分，氣血運(yùn)行漸趨緩慢，邪客絡(luò)脈，影響絡(luò)中氣血的輸布環(huán)流，導(dǎo)致絡(luò)脈瘀滯狀態(tài); 病邪盤(pán)踞絡(luò)脈，疾病纏綿難愈，形成難出之象; 久之，氣血津液正常的輸布灌溉受阻，津凝為痰，血滯為瘀，導(dǎo)致積聚成形，形成臨床診查明顯易見(jiàn)的有形病變。

3 辨證論治

絡(luò)病的辨證，現(xiàn)今未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多以臟腑為綱，以辨發(fā)病因素、病程久暫、陰陽(yáng)表里、寒熱虛實(shí)、氣病血病、絡(luò)形絡(luò)色為六要。治療上以通為用，如高世宗《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌吩? “夫通則不痛，理也，但通之之法，各有不同。調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也; 下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達(dá)，亦通也; 虛者助之使通，寒者溫之使通，無(wú)非通之之法也。”根據(jù)絡(luò)病的成因，治法又有理氣、益氣、祛風(fēng)、散寒、化痰、利濕之不同，同時(shí)結(jié)合通絡(luò)之法及藥物，以期得到良好的臨床療效。

4 臨床及實(shí)驗(yàn)研究

4.1 實(shí)驗(yàn)研究 齊欣［1］研究大鼠發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙與核因子相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件( Nrf2-ARE) 信號(hào)通路調(diào)節(jié)有關(guān)，在 Nrf2-ARE 信號(hào)通路中Nrf2 mRNA、超氧化物歧化酶-1( SOD-1) mRNA、血紅素加氧酶1( HO-1) mRNA 的表達(dá)水平明顯升高。益氣活血藥通過(guò)調(diào)控Nrf2-ARE 信號(hào)通路的表達(dá)，進(jìn)而起到改善心肌缺血作用，且通過(guò)增大毛細(xì)血管直徑，減小毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜厚度，增大毛細(xì)血管開(kāi)放率和半開(kāi)放率，降低毛細(xì)血管閉塞率，增加舒血管物質(zhì)，減少縮血管物質(zhì)，減少炎癥物質(zhì)釋放，減少心室重構(gòu)和周?chē)窠?jīng)重構(gòu)，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，從而減輕心肌缺血。有學(xué)者在理氣活血治療原則基礎(chǔ)上加用化痰中藥［2］，如茯苓、白術(shù)、陳皮以健脾化痰，觀察發(fā)現(xiàn)其可有效減少冠狀動(dòng)脈微血管血栓形成，降低冠狀動(dòng)脈微血管血栓阻塞程度。調(diào)心飲［3］由桂枝湯合黃連解毒湯加減而成，具有清熱解毒、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之效，可抑制微循環(huán)障礙家兔心肌核轉(zhuǎn)錄因子-κB( NF-κB) 的表達(dá)，防止免疫、炎癥造成的微循環(huán)損傷，對(duì)心室肥厚有逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)，可升高微血管密度，以增加心肌血液供應(yīng)，防止心肌細(xì)胞損傷。

中成藥治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙療效較明確，范寶晶［4］觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸能明顯改善大鼠冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，其機(jī)制可能與減輕心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的平衡功能等機(jī)制有關(guān)。參術(shù)冠心顆粒是名老中醫(yī)鄧鐵濤以調(diào)脾護(hù)心法為治則創(chuàng)立的方藥，將其應(yīng)用于心肌梗死后微循環(huán)病變大鼠，發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子( PECAM-1) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( VECF) 的表達(dá)，促進(jìn)中小血管新生，改善微循環(huán)狀態(tài)［6］。

4.2 臨床研究 目前對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的實(shí)驗(yàn)研究尚處于起步階段，因此目前臨床研究在數(shù)量上較少，質(zhì)量的管控未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床研究多以宏觀監(jiān)測(cè)為主，如心電圖變化、心肌標(biāo)記物、心肌梗死溶栓治療( TIMI) 血流分級(jí)等指標(biāo)，并未涉及微觀指標(biāo)，如具體的分子生物學(xué)機(jī)制。

心肌梗死介入治療后無(wú)復(fù)流發(fā)生率較高，與中醫(yī)血瘀內(nèi)結(jié)、瘀結(jié)阻絡(luò)認(rèn)識(shí)較接近，因此有學(xué)者采用安心顆粒［7］聯(lián)合替羅非班觀察對(duì)心肌梗死后心肌微循環(huán)的影響，治療組TIMI 血流Ⅲ級(jí)比例、ST 段回落幅度、術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05)［5］。心肌灌注顯像技術(shù)檢查可反映供血區(qū)域微循環(huán)灌注及心肌細(xì)胞存活情況，也可了解左心室功能，有研究表明，川芎嗪可改善心肌無(wú)復(fù)流，且單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)( SPECT) 可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)改善情況［8］。目前認(rèn)為，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間黏附是導(dǎo)致再灌注后心臟微血管“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”及心肌損傷發(fā)生的主要原因，黃芪多糖可抑制這種黏附作用，其機(jī)制與促進(jìn)人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、抑制NF-κB表達(dá)及活化，下調(diào)細(xì)胞間黏附因子-1、血管細(xì)胞黏附因子-1 基因和蛋白表達(dá)有關(guān)［9］。

目前臨床以廣泛應(yīng)用的中成藥治療心臟微血管障礙的療效尚無(wú)大規(guī)模臨床研究，通心絡(luò)膠囊曾用于治療冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流的療效，主要觀察的是臨床癥狀的改善、心電圖ST-T 的改變及冠狀動(dòng)脈造影時(shí)冠狀動(dòng)脈血流變化，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊對(duì)治療慢復(fù)流確有療效［10］。有學(xué)者采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射血塞通+替羅非班與單純注射替羅非班比較，結(jié)果表明血塞通與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用可有效改善冠狀動(dòng)脈慢血流情況［11］。

5 小 結(jié)

現(xiàn)階段，臨床及實(shí)驗(yàn)研究多集中于如何正確建立冠狀動(dòng)脈微血管病變的模型探討，藥物對(duì)微血管病變的療效及機(jī)制摸索，治療原則上，多以活血化瘀為基本治則，在此基礎(chǔ)上加用理氣、益氣、祛痰、解毒等法，但研究存在樣本量有限、未開(kāi)展多中心研究等問(wèn)題，導(dǎo)致結(jié)果不能得到大范圍的臨床推廣。冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙已證實(shí)與終點(diǎn)事件發(fā)生有直接關(guān)系，且是不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管疾病的檢出和治療具有重要的臨床意義，需進(jìn)一步驗(yàn)證檢出方法和治療藥物，從而擴(kuò)大臨床推廣范圍。