一例由于藥物相互作用致伏立康唑相關(guān)高鉀血癥的病例分析

鄧震亭

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津市，300381）

高鉀血癥是指血清鉀濃度＞5.5mmol/L的一種病理生理狀態(tài)，持續(xù)嚴(yán)重高鉀血癥對(duì)機(jī)體有很大危害，甚至威脅生命[1]。出現(xiàn)高鉀血癥需迅速對(duì)癥處理并明確誘因，其中由藥物原因?qū)е碌母哜浹Y也占有相當(dāng)?shù)谋壤?。藥源性高鉀血癥是指由于藥物作用導(dǎo)致鉀排泄減少或細(xì)胞內(nèi)外鉀分布異常，細(xì)胞內(nèi)鉀向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，或口服或注射含鉀多的藥物，從而使血清鉀＞5.5 mmol/L[2]?？芍赂哜浹Y的藥物多見(jiàn)于心血管藥物，其次是免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、復(fù)方氨基酸等[3]。伏立康唑是目前廣泛應(yīng)用于臨床的一類抗真菌藥物，其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括肝功能損傷、視物模糊、發(fā)熱、皮疹等。對(duì)電解質(zhì)影響的不良反應(yīng)較少報(bào)道，說(shuō)明書中提到低鉀血癥為常見(jiàn)不良反應(yīng)，高鉀血癥提及但未注明具體發(fā)生率。本文所論述的這一病例，為臨床藥師全程參與，對(duì)可能產(chǎn)生相互作用的幾種藥物進(jìn)行鑒別使用，但仍因藥物相互作用而發(fā)生了伏立康唑相關(guān)性高鉀血癥，對(duì)于本病例的分析可為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

患者史某，女，78歲，身高：158cm，體重：39kg，BMI：15.62kg/m2。主因“間斷發(fā)熱5日，伴嘔吐2日”入院，患者于5日前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，偶有咳嗽咳痰，痰咳不出，無(wú)寒戰(zhàn)、暈厥、抽搐。入院前曾先后給予克林霉素、氨曲南抗感染治療，具體用量不詳，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。2日前患者出現(xiàn)嘔吐，為胃內(nèi)容物，入院當(dāng)日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，由急診收入我科治療。入科時(shí)患者神志不清，精神弱，呼吸較平穩(wěn)，偶發(fā)咳嗽，喉間痰鳴，偶有嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，發(fā)熱已退，大便不暢。既往腦梗死病史10余年，間斷發(fā)作4次，未規(guī)律服藥；冠心病史3年余，平素口服硝酸異山梨酯片40mg tid；慢性心力衰竭病史2年余，平素口服螺內(nèi)酯片20mg qd，地高辛片0.125mg qd，呋塞米片20mg，隔日1次；反流性食管炎5年，平素服用奧美拉唑10mg qd。否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。

體格檢查：

體 溫：38.1 ℃， 心 率：58次/分，BP：102/53mmHg，SPO2：95%，兩肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。心音強(qiáng)弱不等，律絕對(duì)不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無(wú)水腫。生理反射存在，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。

輔助檢查：

血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)12.39×109/L，中性粒細(xì)胞百分比92.70%，降鈣素原檢測(cè)PCT-定量：0.26ng/ml（＜0.05ng/ml為正常值），血?dú)夥治觯憾趸挤謮?7.40mmHg，酸堿度7.48，氧分壓62.00mmHg，實(shí)測(cè)氧飽和度93.40%；急癥七項(xiàng)：鈉122.90mmol/L，氯90.40mmol/L，鉀4.40mmol/L。

胸部高清螺旋CT示：1.兩肺炎癥、兩肺間質(zhì)性改變；2.兩肺支氣管炎；3.兩肺下葉部分支氣管擴(kuò)張。

入院診斷：1.肺炎；2.腦梗死后遺癥；3.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?.反流性食管炎；5.電解質(zhì)紊亂。

2 治療過(guò)程

患者入院后給予注射用美羅培南1g q8h靜脈滴注抗感染治療；注射用泮托拉唑鈉40mg qd靜脈滴注保護(hù)胃黏膜，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；鹽酸氨溴索葡萄糖注射液、吸入用乙酰半胱氨酸溶液止咳化痰；地高辛片、螺內(nèi)酯片改善心功能；乳果糖口服溶液改善便秘；口服藥物均為胃管注入（胃管為院外帶入）。入院第2日，患者體溫正常，血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)11.35×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.80%，較前稍有回落，血清鉀3.70mmol/L?；颊吲R床癥狀穩(wěn)定，停用注射用泮托拉唑鈉，改為口服劑型。藥師建議：因泮托拉唑腸溶片用水溶解會(huì)破壞腸溶劑型，故選擇微丸劑型可以水溶的奧美拉唑鎂腸溶片20mg胃管注入，醫(yī)生采納建議。入院第4日，患者體溫不高，血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)7.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.80%，降鈣素原＜0.05ng/ml，提示感染較前好轉(zhuǎn)。痰培養(yǎng)及咽拭子回報(bào)均為光滑球擬假絲酵母菌，對(duì)兩性霉素B、伏立康唑敏感，其余耐藥。血清鉀4.40mmol/L?？紤]患者目前臨床癥狀穩(wěn)定，感染相關(guān)指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，評(píng)價(jià)美羅培南抗感染治療有效，故未依據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整方案，繼觀。入院第6日，患者體溫出現(xiàn)間斷升高，體溫最高37.5℃，白細(xì)胞數(shù)7.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.80%，由于患者痰多，故予加強(qiáng)氣道管理，繼續(xù)目前抗感染治療方案，監(jiān)測(cè)患者體溫及生命體征。入院第7日，患者體溫：38.1℃，白細(xì)胞數(shù)10.03×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.30%，均較前升高，提示感染加重，綜合評(píng)估患者的抗生素暴露史及之前痰培養(yǎng)結(jié)果，結(jié)合目前感染加重的情況，加用伏立康唑0.2g q12h靜脈滴注。血清鉀5.30mmol/L，提示偏高，繼觀。入院第9日，患者體溫：37.1℃，白細(xì)胞數(shù)6.39×109/L，中性粒細(xì)胞百分比71.80%，提示感染較前好轉(zhuǎn)。血清鉀5.30mmol/L，提示仍然偏高。藥師審核患者運(yùn)行醫(yī)囑，螺內(nèi)酯片、伏立康唑片說(shuō)明書中均有血鉀升高的不良反應(yīng)，其余藥物沒(méi)有。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，伏立康唑?qū)е碌难浬?，較少有報(bào)道[4]，且目前對(duì)于光滑假絲酵母菌的療程不足，故臨床藥師建議停用螺內(nèi)酯片，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鉀，醫(yī)生采納建議。入院第10日，患者體溫正常，白細(xì)胞數(shù)5.98×109/L，中性粒細(xì)胞百分比69.70%，提示抗感染有效。血清鉀6.70mmol/L，提示高鉀血癥，給予對(duì)癥治療：葡萄糖酸鈣注射液1g靜脈推注、10%葡萄糖注射液500ml +胰島素注射液12IU靜脈滴注、碳酸氫鈉注射液150ml靜脈滴注、呋塞米注射液20mg靜脈推注，經(jīng)治復(fù)測(cè)血清鉀：5.30mmol/L，仍處于正常值高限。藥師再次檢索文獻(xiàn)[5]，伏立康唑引起的高鉀血癥大多由于合并使用存在相互作用的藥物，其中提到奧美拉唑，建議綜合評(píng)估患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，可停用奧美拉唑腸溶片，如必須使用可調(diào)整為注射用泮托拉唑，因泮托拉唑在雖肝內(nèi)代謝，但對(duì)P450酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用[6]，是PPI中藥物相互作用最小的一個(gè)品種，醫(yī)生采納建議，調(diào)整為注射用泮托拉唑。入院第11日，患者復(fù)測(cè)血清鉀：5.3mmol/L，較前明顯下降，但仍處于正常值高限。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，泮托拉唑與伏立康唑聯(lián)用有導(dǎo)致器官損害的報(bào)道，臨床藥師再次評(píng)估患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為可停用PPI，故建議醫(yī)生停用注射用泮托拉唑，醫(yī)生采納建議。入院第12日，患者復(fù)測(cè)血清鉀：4.8mmol/L，當(dāng)日患者由ICU轉(zhuǎn)入普通病房，后追蹤患者血鉀，未再出現(xiàn)異常。

3 分析與討論

3.1 伏立康唑的不良反應(yīng)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)最近10年的文獻(xiàn)，伏立康唑不良反應(yīng)的報(bào)道如下[5]：共篩選出24 篇報(bào)道伏立康唑ADR/ADE的文獻(xiàn)，涉及31個(gè)病例，其中20例（占64.52%）均合并使用1 種以上藥物，懷疑由伏立康唑與其他藥物合用引起不良反應(yīng)的病例有8例，涉及藥物包括精蛋白生物合成人胰島素注射液、他克莫司、奧美拉唑、環(huán)孢素、泮托拉唑。伏立康唑?qū)е碌腁DR/ADE可 累及人體多個(gè)系統(tǒng)和器官，臨床反應(yīng)復(fù)雜多樣，其中例數(shù)最多的是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，共15例，涉及高鉀血癥的為2例，均是由于合并使用其他藥物出現(xiàn)的，具體藥物不詳。

3.2 藥物相互作用導(dǎo)致高血鉀的機(jī)制

國(guó)外多項(xiàng)伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)的研究提示伏立康唑治療效果和患者血藥濃度具有明顯相關(guān)性。有研究顯示，伏立康唑治療濃度大于4.8μg/ml時(shí)更容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[7]。伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，并且其主要代謝酶CYP2C19 具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致不同基因型患者使用相同劑量伏立康唑后血藥濃度有差異，可能引起藥物不良反應(yīng)增多或者治療效果不佳[8]。

伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，此3種酶的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑均可對(duì)伏立康唑的血藥濃度產(chǎn)生影響。酶誘導(dǎo)劑可提高CYP 酶活性，增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，降低伏立康唑血藥濃度。酶抑制劑則相反，可降低CYP酶活性，抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)等，升高伏立康唑血藥濃度[9]。奧美拉唑?yàn)镃YP3A4底物，同時(shí)還是CYP2C19抑制劑和CYP2C19底物，當(dāng)奧美拉唑與伏立康唑合用時(shí)，奧美拉唑的血藥峰濃度和受試者工作特征曲線的曲線下面積分別增高116%和280%，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和4l%（伏立康唑說(shuō)明書）。有研究顯示，伏立康唑高的藥物暴露量則可增加藥物不良反應(yīng)，如視覺(jué)障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及電解質(zhì)紊亂等[10]。

泮托拉唑雖然也通過(guò)CYP2C19和CYP3A4代謝，但與奧美拉唑不同，與這兩個(gè)酶的親和力不高，存在Ⅱ相代謝的途徑，且在代謝中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用。相關(guān)文獻(xiàn)[4]認(rèn)為是由于泮托拉唑的肝臟藥物代謝酶抑制作用導(dǎo)致伏立康唑的血藥濃度急劇升高，從而誘發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生。

本案例中，雖然調(diào)整奧美拉唑?yàn)殂欣蜓浻忻黠@的下降，但仍舊處于正常值高限，故需考慮泮托拉唑亦可能導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度的增加，從而加重高鉀血癥的不良反應(yīng)，綜合評(píng)估患者基礎(chǔ)疾病及治療情況，停用泮托拉唑后血鉀恢復(fù)正常。

3.3 藥源性高鉀血癥的處理[11]

（1）首先撤出可能引起血鉀升高的藥物。

（2）拮抗鉀離子對(duì)心臟的抑制作用。首先判斷是否有心電圖的異常。如果有心電圖的異常，特別是出現(xiàn)心律失常時(shí)，應(yīng)首先給予10%葡萄糖酸鈣20～30ml靜脈推注，或30～40ml靜脈滴注；鈣劑不能降低血鉀，但可以拮抗鉀離子對(duì)心臟的抑制作用。已應(yīng)用洋地黃者，不宜給鈣劑。鈣對(duì)心臟的作用幾分鐘起效，可維持1小時(shí)，因此應(yīng)爭(zhēng)取這段時(shí)間盡快降低血鉀的濃度。

（3）促進(jìn)鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。該法是比較快的降低血鉀的方法，可使用25%葡萄糖2500ml加胰島素（3～4g糖：1U胰島素）靜脈滴注；酸中毒時(shí)也可使用5%碳酸氫鈉100～200ml靜脈滴注。

（4）促進(jìn)鉀的排出，減少鉀的攝入。腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，可使用降鉀樹脂，必要時(shí)應(yīng)急行血液透析治療。本案例中，醫(yī)生對(duì)癥處置方式恰當(dāng)及時(shí)，未造成任何不良結(jié)果。

4 總結(jié)

患者為老年女性，免疫力低下，在治療過(guò)程中，出現(xiàn)了高鉀血癥，考慮與藥物相關(guān)。先停用可能性最大的螺內(nèi)酯片，血鉀仍然升高。將奧美拉唑腸溶片調(diào)整為PPI中藥物相互作用最小的泮托拉唑，血鉀較前下降，但仍處于正常值高限，停用泮托拉唑后，患者血鉀逐漸恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入普通病房。伏立康唑聯(lián)合PPI在臨床并不少見(jiàn)，但是出現(xiàn)高鉀血癥的少有報(bào)道。建議臨床醫(yī)生在使用伏立康唑治療時(shí)，應(yīng)注意患者的肝功能及有無(wú)合并使用對(duì)肝藥酶有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物。尤其是與CYP2C19有抑制作用的藥物聯(lián)合使用時(shí)，有必要對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[12]?；蛟诓⒂眠@些藥物時(shí)選擇對(duì)肝藥酶影響小的棘白霉素類。通過(guò)本案例，臨床藥師充分認(rèn)識(shí)到在日常藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，要充分應(yīng)用藥學(xué)知識(shí)評(píng)估藥物的治療效果和風(fēng)險(xiǎn)的效益，判斷藥源性不良反應(yīng)的發(fā)生、處理方法以及藥物相互作用對(duì)治療的影響，為臨床用藥提供合理化建議。