創(chuàng)傷后凝血功能障礙的相關因素研究進展

創(chuàng)傷是5～44歲人群的主要死因，全球每年大約500萬人死于創(chuàng)傷[1]。近年來，我國創(chuàng)傷的發(fā)生率逐年增高，凝血功能障礙作為創(chuàng)傷病人死亡的獨立危險因素備受關注，是嚴重創(chuàng)傷后可預防的潛在死亡原因。創(chuàng)傷后凝血功能障礙(traumatic coagulopathy，TC)在創(chuàng)傷后早期、接受醫(yī)院治療前就可發(fā)生[2]。而創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)是指嚴重創(chuàng)傷中，由于出血、組織破壞等原因，凝血、抗凝及纖溶過程被激活，從而引起凝血功能紊亂，是一種多元性的凝血障礙疾病[3-4]。TC和TIC是動態(tài)變化過程中的兩個術語，其差異在于凝血障礙的程度不同[5]。

目前關于TC的相關因素分析多集中在TIC，多數(shù)研究并未綜合考慮到顱腦損傷、抗菌藥物的使用、長期口服抗凝藥物、長期飲酒及肝臟疾病等其他因素造成的創(chuàng)傷早期凝血障礙。所以仍有必要進一步綜合、系統(tǒng)地分析創(chuàng)傷病人凝血功能障礙的影響因素，為臨床提供更多可靠、全面的評估內容，及時做出診斷與治療，降低病人的死亡率。本研究對這些相關因素的研究及進展做一綜述。

1 TC的主要影響因素

創(chuàng)傷性凝血病，TIC的發(fā)病機制極其復雜，主要與凝血系統(tǒng)有關，又受到其他系統(tǒng)的影響，所以目前無法確定其發(fā)病機制[6]。既往對其發(fā)病機制的了解主要是凝血因子的消耗或稀釋、低體溫或酸中毒，目前“致命三聯(lián)癥”仍是TIC病理生理的重要因素[7]。

1.1 凝血因子的消耗與稀釋 急性多發(fā)傷病人大多傷勢嚴重、病情危急，容易出現(xiàn)創(chuàng)傷失血性休克，早期大量輸血、輸液能明顯減少病人死亡率，是嚴重創(chuàng)傷病人的主要救治手段之一[8]。 但大量輸血、輸液會稀釋凝血因子，使病人發(fā)生凝血功能障礙，影響其預后[9]。

大量輸液、輸血后病人凝血功能和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)改變原因有：①創(chuàng)傷病人失血量多，血小板、血細胞、纖維蛋白原等丟失引起病人凝血功能相關指標變化[10-11]；②大量失血后，組織間液轉移至血管內，稀釋了血液，且血小板(platelet，PLT)自有的趨附性讓其集中在出血部位，PLT消耗性減少；③輸注的血液不含凝血因子，血液被稀釋，使得纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和PLT降低[12-13]；④大量輸血后使體溫降低，低體溫時凝血時間增加，且凝血酶產生減少；⑤創(chuàng)傷后蛋白C途徑被激活，發(fā)生抗凝和纖溶亢進，表現(xiàn)為D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白裂解產物( fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)水平增加和蛋白C水平下降[14]。

1.2 低體溫 創(chuàng)傷病人因大量失血導致低血容量，從而引起低體溫，而輸注冷的液體使體體溫更加降低。低溫可降低機體基礎代謝率和氧消耗量，作為一種治療方法已被應用于心肺復蘇后、嚴重顱腦外傷或部分休克病人，但同時也抑制了凝血因子活性及PLT功能，減少PLT數(shù)量，使纖溶亢進，從而加重凝血功能障礙，增加了死亡率[15]。

低體溫病人凝血功能障礙的機制可能有：①低體溫可損害凝血因子，引起凝血機制紊亂；②低體溫可使凝血酶活性降低，并減少血小板的數(shù)量和功能，從而造成凝血功能障礙[16]； ③低體溫可引起PLT釋放肝素樣物質，造成凝血功能障礙，嚴重者可發(fā)生彌散性血管內凝血(DIC)[17]；④低體溫時病人血容量減少，血液黏度增高，血漿濃縮，最終使得凝血時間延長[18]；⑤低體溫減少纖維蛋白原的合成，從而引起凝血功能障礙[19]。

1.3 酸中毒 酸中毒極易發(fā)生于創(chuàng)傷病人，而凝血過程的多個方面均可受其影響。凝血因子與活化血小板表面暴露出的帶負電荷的磷脂表面的相互作用決定者其活性，而這一過程受到氫離子濃度的影響。在酸性環(huán)境下，Ca2+結合位點親和力也將下降。若體內pH<7.0，因子Ⅶa的活性將低于原來的10%，Ⅶa/TF復合物的活性低于原來的45%。FXa / FVa復合物對磷脂囊泡的凝血酶原激活率隨著pH值的增加而顯著降低，凝血酶原酶復合物活性在pH 7.0下降低70%[20]。pH<7.4時血小板內部結構及形狀發(fā)生變化，從而影響其功能[21]。

對TIC應盡早診斷、盡早治療，但目前仍無統(tǒng)一的診斷標準。美國病理學家學會于1994年發(fā)表的指南推薦活化部分凝血活酶時間(APTT)>60 s、凝血酶原時間(PT)>18 s及凝血酶時間(TT)>15 s即可診斷為創(chuàng)傷性凝血病。歐洲創(chuàng)傷出血高級處理特別工作組(task force for advanced bleeding care in trauma)對2010年發(fā)布的 “嚴重創(chuàng)傷出血及凝血病管理指南”進行了改進，推薦常規(guī)監(jiān)測凝血功能相關指標APTT、 PT、TT、TNR等，有條件時可用血栓彈力圖 (thromboelastometry，TEG)測定輔助診治TIC。有資料顯示，與常規(guī)凝血指標相比，TEG能更早地檢測到凝血功能的異常[22-23]。

2 創(chuàng)傷后凝血功能障礙的其他影響因素

2.1 顱腦損傷對凝血功能的影響 顱腦損傷也是引起創(chuàng)傷病人凝血功能障礙的重要原因。重型顱腦損傷病人凝血功能障礙更加嚴重，且持續(xù)時間較長，預后差。Gando等[24]認為單純頭部創(chuàng)傷即可致凝血與纖溶系統(tǒng)異常，而顱腦損傷合并多發(fā)傷發(fā)生TC的機制一直沒有明確。 有研究顯示，其機制可能如下：顱腦損傷促使受損神經釋放組織因子，激活外源性凝血途徑及蛋白C通路，引起FIB沉積、PLT激活等，導致微血管血栓形成，最終造成凝血因子消耗，進而出血。而 Lin等[25]認為顱腦受損不能獨立誘發(fā)早期凝血異常，必須同時伴有低灌注才會激活蛋白C通路引起凝血功能障礙。May等[26]認為病人格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)≥7 分者，入院時PT或APTT無異常；若GCS≤6分， 81%有凝血障礙；GCS為3分或4分，則100%有凝血障礙。此研究表明凝血功能障礙的發(fā)生與顱腦損傷嚴重程度有相關性。腦挫裂傷在顱腦損傷中發(fā)生率較高，Ueda等[27]研究發(fā)現(xiàn)腦挫裂傷病人其FDP較硬膜外血腫病人高，腦挫裂傷程度越重FDP值越高，且在高水平持續(xù)時間更長。

2.2 抗菌藥物的使用對凝血功能的影響 隨著抗菌藥物的廣泛應用，其不良反應愈加地引起人們的關注。其中，抗菌藥物引發(fā)的血液系統(tǒng)不良反應嚴重影響了病人的預后，從而限制了醫(yī)生的藥物選擇。例如，頭孢菌素類可以引起凝血功能障礙，阻斷維生素K是其重要機制之一。維生素K是肝細胞微粒體羧化酶的必要輔助因子，參與凝血酶原前體中谷氨酸的γ-羧化反應，維生素K缺乏可導致凝血酶原合成減少，依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，引起凝血障礙[28]。其機制可能為： 藥物通過骨髓抑制作用使PLT生成障礙；藥物由于自身免疫性，或藥物的半抗原性，破壞PLT；藥物結構或作用影響PLT參與的凝血過程，其作用機制有待進一步研究。抗菌藥物尤其是β內酞胺類應密切注意，特別是與抗血小板藥物合用時，應密切監(jiān)測PLT數(shù)量及凝血功能，避免嚴重不良后果的發(fā)生[29]。

2.3 長期口服抗凝藥物對凝血功能的影響 抗凝藥物通過降低機體的凝血功能，廣泛用于血栓性疾病的預防和治療，如腦卒中、急性冠脈綜合征、房顫、肺栓塞、DIC、腫瘤、長期臥床病人、血液透析、風濕性心臟病換瓣術及外科手術后靜脈血栓栓塞癥等[30]。但長期使用抗凝藥物會讓病人的凝血功能減退，凝血時間延長，在發(fā)生創(chuàng)傷時出血風險增加，嚴重時危及生命。如長期口服阿司匹林，阿司匹林與環(huán)氧化酶(COX)-1發(fā)生不可逆的乙?；率笴OX失活，阻斷了花生四烯酸生成血栓烷A2[31]，繼而抑制血小板聚集，從而導致機體凝血功能障礙[32]。任靜等[33]研究顯示，停用阿司匹林后5 d后， PLT聚集曲線表現(xiàn)為低程度和延遲聚集，只有停用阿司匹林7 d，PLT聚集率等才能基本達到正常水平。這或許與PLT生存周期相關，新鮮PLT的數(shù)量每2 d大約恢復10%，5～6 d大約可恢復至50%。所以此時的PLT計數(shù)不能精確反映凝血功能。

2.4 長期飲酒對凝血功能的影響 很多創(chuàng)傷病人有長期飲酒史，飲酒可通過以下機制影響凝血： ①長期酗酒，抑制肝臟對維生素K的吸收，進而減少維生素K依賴凝血因子的生成；②乙醛與凝血酶原表面的易感位點發(fā)生烷基化反應，新形成的凝血酶分子上的這些烷基化位點可抑制或阻止纖維蛋白原在其結合位點的有效結合，導致延長凝血時間[34]；③乙醛與肝素分子中艾糖醛酸、葡醛內酯作用，形成環(huán)縮醛，改變肝素結構，其與抗凝血酶Ⅲ、凝血酶結合更加簡單，使延長凝血時間；乙醇亦可作為有機溶劑，影響肝素空間構象，使其具有抗凝功能；④乙醇可影響脂質代謝，使內皮細胞基因表達上調，垂體后葉素釋放受到抑制，機體血容量不足，進而引起腎素-血管緊張素釋放，導致組織型纖溶酶原激活物增加，從而影響凝血；⑤乙醛作用于血中氨基葡糖多聚糖，延長凝血時間[35]。

2.5 肝臟疾病對凝血功能的影響 既往的肝病或嚴重創(chuàng)傷引起的肝功能損傷與機體凝血功能異常有密切關系。肝臟可動態(tài)保持凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡，可合成多種凝血因子、生理性抗凝血因子、纖維蛋白溶解因子及清除滅活纖維蛋白溶解物、抗纖溶物質等。肝細胞嚴重受損時，清除活化凝血因子功能下降，纖溶酶原、活化凝血酶原清除減少，血小板功能受損，維生素K吸收減少，血漿中抗肝素、類肝素含量增高，肝素滅活能力減低，導致血液長期處于低凝狀態(tài)，發(fā)生輕重不等的凝血功能障礙，因此血漿凝血因子減少程度與肝臟損傷程度呈正相關[36]。

3 小 結

對創(chuàng)傷凝血功能障礙的研究，不僅要集中于創(chuàng)傷性凝血病，也應綜合考慮到顱腦損傷、抗菌藥物的使用、長期口服抗凝藥物、長期飲酒及肝臟疾病等因素，給予綜合評價，強調綜合病人整體的病情及各方面因素，積極完善臨床觀察指標、實驗室檢驗及輔助檢查，為臨床判斷凝血功能障礙提供全面指導，避免突然死亡等嚴重不良后果。