安羅替尼抗腫瘤作用研究進(jìn)展

沈娟 陳雪琴 馬勝林

新血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的十大特征之一。在生理狀態(tài)下，促血管生成分子[如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]、抗血管生成分子（如血小板反應(yīng)蛋白-1）動(dòng)態(tài)穩(wěn)定地調(diào)節(jié)血管生成。在腫瘤內(nèi)環(huán)境中，當(dāng)促血管生長(zhǎng)因子表達(dá)超過(guò)抗血管生長(zhǎng)因子時(shí)，腫瘤內(nèi)新血管生成并為腫瘤細(xì)胞提供高代謝所需的氧和營(yíng)養(yǎng)，支持腫瘤生長(zhǎng)[1]；同時(shí)新生血管也是腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[2]。有許多分子通路直接或間接參與腫瘤血管生成的過(guò)程，通過(guò)阻斷分子通路來(lái)抑制腫瘤的新血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的目的，是治療腫瘤的又一突破口。安羅替尼是一種新型高選擇性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）α/β、c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，起到抗血管生成及廣譜抗腫瘤的作用[3]。本文就安羅替尼抗腫瘤作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、實(shí)體瘤治療等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 作用機(jī)制

VEGF在大部分惡性腫瘤中表達(dá)，它結(jié)合VEGFR后會(huì)誘導(dǎo)受體羧基端結(jié)構(gòu)域發(fā)生自身磷酸化，導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)血管新生。安羅替尼抗血管生成的主要靶點(diǎn)是VEGFR2[4]，通過(guò)阻止VEGFR2的磷酸化來(lái)抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括Raf/Met/ErK信號(hào)通路（介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖）、p38-MAPK信號(hào)通路（刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路（增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活并增強(qiáng)血管通透性）等[5-6]，從而抑制血管生成。安羅替尼對(duì)VEGFR2、VEGFR3均有極高的選擇性，與同以VEGFR為靶點(diǎn)的舒尼替尼相比，安羅替尼具有明顯的抑制優(yōu)勢(shì)，VEGFR2的IC50分別為0.2、4.0nmol/L，VEGFR3 的 IC50分別為 0.7、15.7nmol/L[4，7]。抑制效力越高，所需給藥劑量越低；安羅替尼對(duì)降低藥物毒性具有臨床意義。

FGF、PDGF也在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，血管內(nèi)皮主要表達(dá)FGFR1。FGF觸發(fā)FGFR1自磷酸化后會(huì)激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)血管生成。由于具有與VEGF相似的作用途徑，F(xiàn)GF和VEGF之間的信號(hào)傳導(dǎo)能協(xié)同擴(kuò)增腫瘤血管生成[8-9]。PDGF家族配體與PDGFR結(jié)合后亦可以激活與VEGF相同或相似的下游信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤血管生成；PDGF還能促進(jìn)淋巴管生成。PDGF、FGF和VEGF的協(xié)同效應(yīng)可強(qiáng)化促血管生成作用，參與包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、肝細(xì)胞癌、卵巢癌等腫瘤的發(fā)展[10-11]。鑒于此，同時(shí)靶向多條途徑比單獨(dú)抑制任一途徑能更有效地抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。安羅替尼亦可抑制FGF和PDGF誘導(dǎo)的血管生成，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它能抑制VEGFR2、FGFR1和PDGFRβ的激活及其共同的下游ErK信號(hào)傳導(dǎo)[7]。

自噬是蛋白質(zhì)自我降解過(guò)程；在抗腫瘤治療過(guò)程中，放療、化療、靶向治療等都可以激活腫瘤細(xì)胞的自噬。Liang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼能上調(diào)自噬蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，而這種自噬能減弱安羅替尼的抗腫瘤作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合自噬抑制劑氯喹（通過(guò)激活JAK2/STAT3/VEGFA通路來(lái)增強(qiáng)安羅替尼的抗血管生成作用）后，抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)[12]。在甲狀腺癌細(xì)胞系中，安羅替尼能使細(xì)胞周期重新分布。在G2期，細(xì)胞大量合成有絲分裂所需的RNA和微管蛋白等；進(jìn)入M期后，組裝紡錘體介導(dǎo)有絲分裂的完成。經(jīng)安羅替尼處理后，甲狀腺癌細(xì)胞系8505C中G2/M期的細(xì)胞明顯增加，其機(jī)制可能是安羅替尼干預(yù)了微管蛋白組裝成紡錘體的過(guò)程，從而使細(xì)胞分裂停留在G2/M期[13-14]。一項(xiàng)關(guān)于滑膜肉瘤的研究發(fā)現(xiàn)，GINS1（血管內(nèi)皮細(xì)胞中的DNA復(fù)制因子伴侶）高表達(dá)與滑膜肉瘤的不良預(yù)后有關(guān)，安羅替尼可通過(guò)調(diào)節(jié)GINS1網(wǎng)絡(luò)達(dá)到抑制滑膜肉瘤增殖的目的[15]。以上基礎(chǔ)研究結(jié)果為安羅替尼聯(lián)合治療策略提供了新的理論依據(jù)。

趨化因子參與惡性腫瘤遷徙、轉(zhuǎn)移、凋亡和血管生成的過(guò)程。Lu等[16]對(duì)安羅替尼敏感與耐藥細(xì)胞株進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜和基因本體功能分析，結(jié)果顯示與微管、細(xì)胞骨架、腫瘤遷徙等相關(guān)的769個(gè)基因富集，并發(fā)現(xiàn)127個(gè)基因與安羅替尼耐藥相關(guān)，并進(jìn)一步證實(shí)CXCL2是NCI-H1975對(duì)安羅替尼抵抗的主要機(jī)制。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，安羅替尼可以通過(guò)CCL2/MMP9信號(hào)通路抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；同時(shí)發(fā)現(xiàn)安羅替尼能下調(diào)血清CCL2水平，與晚期NSCLCL患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）延長(zhǎng)顯著相關(guān)，CCL2可能是預(yù)測(cè)安羅替尼療效的生物標(biāo)志物[17]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

安羅替尼具有pH依賴的水溶性和膜滲透性、較高的血漿結(jié)合濃度、廣泛的表觀分布容積。胃和十二指腸是安羅替尼的主要吸收部位，口服安羅替尼的生物利用度為41%～77%[18]。安羅替尼在酸性環(huán)境中快速溶解，故應(yīng)避免與抑酸劑同時(shí)使用[19]。

一項(xiàng)評(píng)估安羅替尼安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效的研究發(fā)現(xiàn)，口服安羅替尼的最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)是手足綜合征、高血壓、高脂血癥、脂肪酶升高[20]。最初實(shí)體瘤患者口服安羅替尼（5～16mg）有兩種方案：（1）連續(xù)給藥 4周；（2）連續(xù)給藥2周，休息1周[20]。采集不同口服方案患者的血樣進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)估，結(jié)果顯示安羅替尼經(jīng)腸道快速吸收并經(jīng)肝臟緩慢消除，半衰期為（96±17）h?；颊哐獫{中安羅替尼隨時(shí)間連續(xù)累積。在亞慢性給藥2周的方案中，患者血漿安羅替尼濃度不斷升高，第14天達(dá)到最大濃度，7d后逐漸下降。因此，安羅替尼連續(xù)給藥2周、休息1周是推薦用藥方案，且該方案帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)更少。

安羅替尼主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)羥基化和脫烷基化代謝，其氧化代謝產(chǎn)物直接或經(jīng)葡萄糖醛酸化后從膽汁排出[18]。多種P450亞型介導(dǎo)安羅替尼的氧化代謝，其中CYP3A4/5起主要代謝作用。Wei等[21]使用5種不同代謝途徑的藥物來(lái)探測(cè)安羅替尼對(duì)CYP酶（CYP1A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP2D2、CYP3A1/2）的 影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安羅替尼對(duì)CYP2D1、CYP3A1/2具有明顯誘導(dǎo)作用，臨床上治療腫瘤患者其他內(nèi)科合并癥時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用的影響。

3 實(shí)體瘤治療

3.1 晚期肺癌 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，約75%的NSCLC確診時(shí)已是ⅢB期或Ⅳ期。細(xì)胞毒藥物、分子靶向藥物是目前晚期肺癌的主要藥物。傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療有效率不高，患者耐受性差；對(duì)于有驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，靶向藥物是首要選擇，但是絕大多數(shù)患者難逃“耐藥”。以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成藥物已然在臨床中獲得重要的一席之地，成為肺癌患者的新型選擇。

在安羅替尼單藥三線治療439例晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究（ALTER0303研究）中，安羅替尼組中位 OS 為 9.6 個(gè)月（95%CI：8.2～10.6），遠(yuǎn)高于安慰劑組的 6.3個(gè)月（95%CI：5.0～8.1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；安羅替尼組中位PFS為 5.4 個(gè)月（95%CI：4.4～5.6），亦高于安慰劑組的 1.4 個(gè)月（95%CI：1.1～1.5），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者在安羅替尼失敗后接受其他化療藥物的比例基本相同[22]。可見(jiàn)，安羅替尼單藥治療晚期NSCLC獲益較好。安羅替尼治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)有高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、厭食、高甘油三酯血癥、手足綜合征、高膽固醇血癥。安羅替尼組有26例（8.9%）患者需要調(diào)整藥物劑量，主要原因是手足綜合征、高血壓；最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（13.6%）、低鈉血癥（8.2%）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高（5.4%），但是未見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道[22]。對(duì)不良反應(yīng)亞組作進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)高血壓、手足綜合征的患者治療效果更佳：發(fā)生血壓升高的患者中位OS、PFS分別為10.7、5.7個(gè)月，明顯高于無(wú)高血壓患者的6.87、3.23個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；發(fā)生手足綜合征的患者中位OS、PFS分別為14.5、5.77個(gè)月，明顯高于無(wú)手足綜合征患者的7.33、4.23個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）[22]。ALTER0303研究采用歐洲癌癥研究和治療組織的生活質(zhì)量核心問(wèn)卷30及相關(guān)生活質(zhì)量肺癌特定模塊評(píng)估患者的生活質(zhì)量，結(jié)果提示安羅替尼從軀體功能、社會(huì)功能、情緒與認(rèn)知功能等多個(gè)方面改善腫瘤晚期患者的生活質(zhì)量[23]。基于此研究，安羅替尼于2018年6月被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于NSCLC的三線治療。該研究還對(duì)活化的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（aCEC）水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以探討aCEC和生存時(shí)間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)CD31的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)降低的NSCLC患者，其PFS明顯延長(zhǎng)[24]，提示CD31標(biāo)記的aCEC可能是安羅替尼療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)之一。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占支氣管肺癌的15%，屬于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，惡性程度高、易轉(zhuǎn)移。放化療是SCLC的主要治療方式，但效果有限，靶向治療也無(wú)突破性進(jìn)展。2018年世界肺癌大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC的Ⅱ期ALTER1202臨床研究，120例患者隨機(jī)口服安羅替尼或安慰劑，安羅替尼組、安慰劑組PFS分別為 4.1、0.7 個(gè)月（HR=0.19，95%CI：0.12～0.32，P＜0.01），疾病控制率（DCR）分別為 71.6%、13.2%（P＜0.01）[25]。雖無(wú)OS相關(guān)數(shù)據(jù)，但是安羅替尼治療晚期SCLC的獲益趨勢(shì)明顯。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肺癌診療指南》Ⅱ級(jí)推薦安羅替尼用于SCLC三線及以上治療。

3.2 軟組織肉瘤（STS） STS占人類惡性腫瘤的1%，有80余種不同的組織學(xué)亞型。它起源于非上皮性骨外組織，包括肌肉、脂肪、軟骨和血管[26]。因其多變的解剖部位、多樣的生物學(xué)特性和病理學(xué)特征，STS的治療較困難，預(yù)后較差。阿霉素、異環(huán)磷酰胺是最常用的化療藥物[27]。

以血管生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的帕唑帕尼（作用靶點(diǎn)為VEGFR2、PDGFR 和 KIT）[28]和瑞戈非尼（靶點(diǎn)為 FGFR、PDGFR和KIT）[29]在晚期STS治療中表現(xiàn)出PFS上的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)安羅替尼治療166例晚期STS患者的Ⅱ期研究中，12周無(wú)進(jìn)展生存率為68%，中位PFS為5.6個(gè)月；全分析集的中位OS為12個(gè)月，與帕唑帕尼、瑞戈非尼的生存數(shù)據(jù)相當(dāng)[30]。該研究還提示安羅替尼的1/2級(jí)不良反應(yīng)主要為甘油三酯升高（44%）、手足綜合征（43%）、高血壓（42%），其中脂質(zhì)代謝異常在減量或停藥后可逆轉(zhuǎn)；3/4級(jí)不良反應(yīng)主要為高血壓（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）、氣胸（2.4%）[30]。以上研究結(jié)果提示，安羅替尼用于傳統(tǒng)化療失敗后的STS具有較好的療效和耐受性[30]。另一項(xiàng)安羅替尼對(duì)比安慰劑治療蒽環(huán)類藥物治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移STS患者的ⅡB期臨床研究ALTER0203也獲得類似結(jié)果，安羅替尼組（6.27個(gè)月）中位PFS較安慰劑（1.47個(gè)月）明顯延長(zhǎng)（HR=0.33，95%CI：1.43～1.57，P＜0.01），客觀緩解率（ORR）、DCR也明顯提高。腺泡STS患者入組56例，安羅替尼組患者中位PFS延長(zhǎng)超過(guò)15個(gè)月，滑膜肉瘤患者和平滑肌肉瘤分別入組57例和41例，安羅替尼組中位PFS延長(zhǎng)4個(gè)多月[31]?；诖搜芯?，2019年中國(guó)藥品食品管理監(jiān)督局批準(zhǔn)安羅替尼用于晚期STS治療。

3.3 甲狀腺髓樣癌（MTC） MTC起源于分泌降鈣素的甲狀腺C細(xì)胞，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者的10年總生存率低于40%。促血管生成相關(guān)蛋白VEGFR1/2、FGF/FGFR在MTC中過(guò)度表達(dá)。50%以上的散發(fā)患者和幾乎所有遺傳性患者存在Ret基因突變[32]?？寡苌伤幬锓驳绿婺?、卡博替尼因其優(yōu)良的抗MTC效果，被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于MTC治療?？寡苌芍委煛et基因靶向治療成為抗MTC腫瘤的新希望。

一項(xiàng)安羅替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的單臂Ⅱ期研究共納入58例晚期MTC患者（約90%的患者入組前未經(jīng)藥物治療），所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)安羅替尼抗血管治療，全分析集的ORR為56.9%，DCR為93.1%，中位隨訪時(shí)間為9.8個(gè)月，24、48周無(wú)進(jìn)展生存率分別為92.2%、84.5%，57.5%的患者血清降鈣素水平較基線明顯下降；在毒性反應(yīng)方面，約50%使用凡德替尼和卡博替尼的患者都有腹瀉困擾[33-34]，使用安羅替尼后僅34.48%的患者有腹瀉癥狀，且多為1/2級(jí)[35]。由此可見(jiàn)，安羅替尼具有抗MTC前景，在安全性方面較現(xiàn)有投入使用的藥物更有優(yōu)勢(shì)。

3.4 腎細(xì)胞癌（RCC） RCC是最常見(jiàn)的腎癌，具有高轉(zhuǎn)移性的特點(diǎn)。幾乎所有的RCC高表達(dá)VEGFR，高度血管化[36]。舒尼替尼、帕唑替尼、阿西替尼、卡博替尼、索拉非尼、樂(lè)伐替尼均被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性RCC治療。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)中，43例接受索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的患者再次予安羅替尼治療，中位PFS為11.8個(gè)月，初步證明安羅替尼治療的有效性[37]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究比較了安羅替尼與舒尼替尼的療效及安全性，安羅替尼組PFS（17.5個(gè)月）、OS（30.9個(gè)月）與舒尼替尼組的 16.6、30.5個(gè)月比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而安羅替尼組3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率（28.9%）明顯低于舒尼替尼組（55.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[38]。該研究提示安羅替尼在治療晚期RCC的臨床療效與舒尼替尼相當(dāng)，且安全性更高；但由于樣本量有限，且舒尼替尼并非最佳治療藥物，安羅替尼能否成為RCC治療的一線藥物有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)療是癌癥治療的熱點(diǎn)，多靶點(diǎn)藥物研究是重要方向。臨床研究提示，安羅替尼通過(guò)靶向VEGFR2/3、PDGFRβ、FGFR1、c-Kit等位點(diǎn)的抗腫瘤作用，對(duì)多種實(shí)體腫瘤具有較好的反應(yīng)和耐受性，且能明顯延長(zhǎng)患者生存期，改善其生活質(zhì)量，是具有應(yīng)用前景的低毒抗腫瘤藥物。但是對(duì)于晚期癌癥患者，其有效率和生存時(shí)間仍十分有限。如何提高療效是當(dāng)務(wù)之急。建議尋找更可靠的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，通過(guò)更多臨床研究來(lái)佐證抗血管治療聯(lián)合化療、靶向治療、免疫治療及放射治療的效果，以探討更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療策略。