超聲引導(dǎo)技術(shù)在外照射放療中的應(yīng)用進(jìn)展

唐慧，李光俊，李長(zhǎng)虎，柏森

1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院放療科，四川成都610041

前言

精準(zhǔn)放療利于減少正常組織的輻射，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，但人體內(nèi)部組織的運(yùn)動(dòng)和變形嚴(yán)重影響放療精確性，有效監(jiān)測(cè)和管理器官運(yùn)動(dòng)和變形等問題至關(guān)重要。圖像引導(dǎo)放療（Image-Guided Radiotherapy,IGRT）是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療的重要手段，無創(chuàng)、無輻射、精度高的圖像引導(dǎo)技術(shù)逐漸成為臨床主流。目前常用的IGRT 技術(shù)包括二維電子射野驗(yàn)證片（Electronic Portal Image,EPI）和錐形束CT（CBCT），但二者因額外輻射、軟組織分辨率低、缺乏實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等缺點(diǎn)而受到限制。光學(xué)表面成像技術(shù)基于患者體表輪廓變化進(jìn)行圖像引導(dǎo)，只能獲取體表信息，缺乏內(nèi)部器官信息，更適用于接近體表的靶區(qū)檢測(cè)，而體表與體內(nèi)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的相關(guān)性仍處于探索階段。電磁感應(yīng)技術(shù)定位精度高，但因體內(nèi)需植入標(biāo)志物，屬于有創(chuàng)技術(shù)，操作更復(fù)雜且可能會(huì)引起感染或標(biāo)志物遷移等。超聲圖像引導(dǎo)放療（Ultrasound-based Image-Guided Radiotherapy,UIGRT）技術(shù)將無創(chuàng)超聲與直線加速器相結(jié)合，通過采集二維超聲圖像進(jìn)行三維重建得到多維圖像，與計(jì)劃圖像的器官輪廓進(jìn)行配準(zhǔn)后引導(dǎo)擺位，技術(shù)維度由二維發(fā)展至三維、四維超聲引導(dǎo)技術(shù)，如今能在治療中監(jiān)測(cè)器官分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)，同時(shí)具有軟組織分辨率高、無輻射、檢查費(fèi)用低等特點(diǎn)。本文就UIGRT技術(shù)的發(fā)展和最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲成像原理

超聲成像是利用超聲波掃描人體，通過接收、處理反射和折射信號(hào)獲得體內(nèi)器官圖像，常用的超聲頻率為2～12 MHz。聲波在介質(zhì)中的傳播速度與介質(zhì)密度（ρ）、聲速（C）有關(guān)，用聲阻抗（Z=ρ·C）表示聲波在介質(zhì)中傳播時(shí)所受阻力。人體結(jié)構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜的介質(zhì)，不同組織的聲阻抗不同。超聲射入體內(nèi)時(shí)，經(jīng)過不同聲阻抗的組織、不同的反射、折射和衰減產(chǎn)生回聲，回聲強(qiáng)弱用明暗不同的光點(diǎn)顯示在影屏上，得到人體斷面超聲圖。超聲信號(hào)的接收與超聲探頭密切相關(guān)，超聲探頭按晶片排列，掃描方式、用途等分為用于淺表器官（如乳腺、頭頸部）和外周血管的高頻（7～12 MHz）線陣探頭，用于腹部和盆腔的低頻（3～5 Hz）凸陣探頭，可機(jī)械扇形掃描的相控陣式探頭和腔內(nèi)探頭。探頭的多樣化使超聲在放療的應(yīng)用多樣化。超聲引導(dǎo)系統(tǒng)與診斷超聲成像不同，前者的探頭上有光學(xué)追蹤點(diǎn)，通過使用外置同一空間的紅外光學(xué)追蹤系統(tǒng)定位探頭的位置和方向，將放療系統(tǒng)坐標(biāo)系、病人坐標(biāo)系以及超聲系統(tǒng)坐標(biāo)系相統(tǒng)一，實(shí)現(xiàn)超聲與直線加速器相結(jié)合。

2 二維和三維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)

最早的超聲引導(dǎo)系統(tǒng)是結(jié)合二維診斷超聲與光學(xué)/機(jī)械系統(tǒng)得到，屬于二維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)，在治療前只能采集兩個(gè)正交平面超聲圖像，用于引導(dǎo)治療前擺位。 常見代表是BAT 系統(tǒng)（B- Mode Acquisition and Targeting System），由賓夕法尼亞州匹茲堡Best Nomos公司于二十世紀(jì)九十年代末期研發(fā)的最早的二維超聲成像系統(tǒng)，引導(dǎo)前列腺癌放療擺位時(shí)其誤差接近CBCT，與傳統(tǒng)皮膚標(biāo)記法相比，靶區(qū)適形度指數(shù)、均勻性指數(shù)及處方劑量覆蓋計(jì)劃靶區(qū)（PTV）百分比較好，減少直腸、膀胱和股骨頭劑量，降低直腸出血、擴(kuò)張等晚期并發(fā)癥［1］，臨床上曾廣泛使用，但操作耗時(shí)長(zhǎng)，不同文獻(xiàn)顯示的靶區(qū)位移差別很大，可能與系統(tǒng)誤差、圖像質(zhì)量、膀胱和直腸充盈度或探頭壓力差異等因素有關(guān)。

早期的三維超聲引導(dǎo)系統(tǒng)不同于二維超聲引導(dǎo)技術(shù)在于支持采集多個(gè)二維圖像，并且能進(jìn)行三維重建，代表產(chǎn)品為美國(guó)瓦里安醫(yī)療公司在2000年初期研發(fā)的三維超聲成像SonArray 系統(tǒng)，但兩類系統(tǒng)都只配備手持式探頭（線陣和凸陣式為主），屬于模式間（Inter-modality）圖像配準(zhǔn)方式，即僅限用于在治療室內(nèi)于治療前采集超聲圖像，與定位計(jì)劃CT圖像配準(zhǔn)用于輔助擺位。因非同一時(shí)間同一體位下采集影像，CT和超聲成像不同，手持探頭的壓力不同等會(huì)引起靶區(qū)配準(zhǔn)和勾畫等誤差。目前常用的是新興的三維超聲引導(dǎo)技術(shù)，屬于模式內(nèi)（Intra-modality）圖像配準(zhǔn)方式，即將超聲引導(dǎo)系統(tǒng)融入模擬定位流程中，定位時(shí)直接采集超聲圖像，追蹤探頭相對(duì)于CT掃描的位置和方向，在CT坐標(biāo)參考系中重建定位時(shí)的三維超聲圖像（US-Sim）。治療前再采集超聲圖像，相對(duì)于治療室坐標(biāo)重建治療前的超聲圖像（US-TX），將定位和治療前的超聲圖像進(jìn)行配準(zhǔn)用于輔助擺位，將超聲系統(tǒng)、模擬定位室、治療室和計(jì)劃系統(tǒng)的坐標(biāo)系相統(tǒng)一，解決模式間圖像配準(zhǔn)的一些問題且定位精度更高［2-3］。目前最常見的是由瑞典醫(yī)科達(dá)公司研發(fā)的Clarity系統(tǒng)，不僅配備有傳統(tǒng)手持式探頭，還增加了自動(dòng)掃描探頭，一定程度上減少了手持探頭的壓力不同、操作者不同等帶來的影響，同時(shí)保證定位室內(nèi)超聲和CT在同一體位下獲取圖像，圖像配準(zhǔn)更精確，但仍非同時(shí)采集，病人在兩種成像模式切換時(shí)可能會(huì)移動(dòng)、操作者的熟練度、病人對(duì)定位過程的敏感度等也會(huì)引起誤差，所以使用前需對(duì)整個(gè)流程進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)和精確的校準(zhǔn)。目前使用的三維超聲引導(dǎo)技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的手持式探頭和自動(dòng)掃描探頭，在放療中常應(yīng)用于測(cè)量靶區(qū)體積以及監(jiān)測(cè)靶區(qū)分次間運(yùn)動(dòng)。

2.1 三維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)用于測(cè)量靶區(qū)體積

三維超聲圖像信息豐富，軟組織分辨率高，可用于測(cè)量乳腺、前列腺等靶區(qū)容積。Aghili 等［4］比較三維超聲和CT+手術(shù)夾用于測(cè)量乳腺癌切除術(shù)后瘤床體積時(shí)發(fā)現(xiàn)超聲低估瘤床的深度，發(fā)現(xiàn)二者測(cè)量的體積成正相關(guān)，皮爾森系數(shù)為0.45，P=0.027。原因可能是二者確定瘤床層面的標(biāo)準(zhǔn)不同，隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)和化療的影響，瘤床的位置和尺寸可能會(huì)改變。手術(shù)夾放置的過程是去除腫瘤下正常組織，清掃腫瘤至胸大肌區(qū)域，在胸大肌的前筋膜邊緣放置手術(shù)夾后夾，通過手術(shù)夾確定瘤床深度，而超聲觀測(cè)到的空腔內(nèi)的血清腫和測(cè)量的距離通常是以乳腺表面皮膚為起點(diǎn)，所以測(cè)量的體積不同。研究認(rèn)為超聲不適用于估計(jì)補(bǔ)償野的深度，特別是接受過輔助化療的患者，會(huì)導(dǎo)致PTV覆蓋不足。類似多項(xiàng)研究［5］發(fā)現(xiàn)與CT 相比時(shí)，超聲低估了瘤床體積，可能是因?yàn)槌曑浗M織分辨率高，對(duì)血清腫/液腔和腔壁顯像清晰，CT對(duì)纖維化和重建組織分辨更清晰，容易與周圍正常乳腺組織等混淆。經(jīng)直腸超聲（Transrectal Ultrasound,TRUS）被視為超聲技術(shù)中測(cè)量前列腺體積的金標(biāo)準(zhǔn)，但因超聲探針接近前列腺易引起器官變形，舒適感差而不適用于外照射放療。Griffiths等［6］比較TRUS 和三維超聲使用橢圓公式測(cè)量前列腺體積時(shí)發(fā)現(xiàn)，超聲測(cè)量前列腺總體積偏移3.7%，中央前列腺體積測(cè)量不存在偏移。早期研究認(rèn)為二者測(cè)量的前列腺體積具有很高的一致性（r=0.876）［7］。與CT 相比，三維超聲高估了前列腺體積，可能是因?yàn)椴煌上裨韺?dǎo)致圖像對(duì)比不同，CT 無法區(qū)分低對(duì)比度結(jié)構(gòu)。

2.2 三維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)用于監(jiān)測(cè)靶區(qū)分次間運(yùn)動(dòng)

目前植入粒子的X 線成像被認(rèn)為是靶區(qū)運(yùn)動(dòng)監(jiān)控的金標(biāo)準(zhǔn)［8-9］，CBCT是監(jiān)測(cè)器官分次間運(yùn)動(dòng)的常規(guī)IGRT 手段，但會(huì)造成額外輻射。粒子植入為有創(chuàng)技術(shù)，粒子可能會(huì)發(fā)生遷移或引起感染。電磁感應(yīng)技術(shù)單獨(dú)使用時(shí)無法顯示器官形狀，結(jié)合CT和MRI掃描時(shí)，粒子會(huì)使圖像產(chǎn)生嚴(yán)重的偽影［10］。光學(xué)表面成像無法獲取患者體內(nèi)信息，適用于體表運(yùn)動(dòng)可以代替內(nèi)部器官位置和運(yùn)動(dòng)的腫瘤［11］。MRI成像不適用于體內(nèi)植入金屬標(biāo)記物的患者，價(jià)格昂貴。超聲軟組織分辨率高、無輻射、無創(chuàng)、檢查費(fèi)用低，適用于富含軟組織的乳腺、腹部等腫瘤，基于新興的模式內(nèi)圖像配準(zhǔn)模式，新興的三維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)能更精確地監(jiān)測(cè)靶區(qū)分次間運(yùn)動(dòng)，用于輔助擺位，并且探頭不局限于手持式探頭，還包括經(jīng)會(huì)陰自動(dòng)掃描超聲（Auto-scan Transperineal Ultrasound, TPUS）探頭，相比于手持式探頭其優(yōu)勢(shì)在于：此探頭固定在底板上，無需手動(dòng)掃描，可用于治療中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶區(qū)［12-16］，減小每次掃描探頭壓力差異和不同操作者的影響［17］，探頭位于治療野外不影響出束，用于前列腺放療時(shí)不需膀胱作為透聲窗，所以膀胱充盈要求不是很苛刻。因?yàn)樘筋^放置于會(huì)陰處與前列腺距離短，前列腺、恥骨聯(lián)合和陰莖球成像效果更好［18］。Wong等［19］比較新興三維手持超聲和CT 的乳腺癌術(shù)后瘤床擺位精度時(shí)發(fā)現(xiàn)二者在前后、左右和頭腳方向的平均位移差異為0.1、0.2、0.4 mm。Ballhbausen 等［20］報(bào)道新興三維手持經(jīng)腹超聲監(jiān)測(cè)前列腺模體分次間運(yùn)動(dòng)時(shí)99%的測(cè)量中任意方向的偏移均小于1 mm，不亞于基于皮膚標(biāo)記點(diǎn)或CBCT 定位。但多項(xiàng)研究［21-22］發(fā)現(xiàn)與EPI 或CBCT 比較，手持式超聲的系統(tǒng)誤差有時(shí)更大，因操作者不同、探頭壓力不同或圖像配準(zhǔn)等會(huì)引起各方向偏差可達(dá)10 mm［23］。而Trivedi等［24］比較TPUS 與CBCT 的前列腺定位精度時(shí)發(fā)現(xiàn)二者左右、前后、頭腳方向的平均差異分別為（0.63±3.27）、（-0.06±2.86）、（-0.49±3.49）mm，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，95%置信區(qū)間分別為-0.59～1.85、-1.13～1.01、-1.80～0.81 mm。其他研究［25-26］認(rèn)為CBCT和TPUS監(jiān)測(cè)分次間靶區(qū)位移的相關(guān)性比CBCT 和基于標(biāo)記的二維kV級(jí)或二維MV級(jí)X線成像系統(tǒng)更大［27］。從理論以及臨床研究觀察，TPUS 用于輔助定位、擺位以及監(jiān)測(cè)靶區(qū)分次間運(yùn)動(dòng)的精度高于手持式超聲，但是TPUS 與CBCT 定位精度的比較還需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證明。擺位精度也受器官運(yùn)動(dòng)影響，而膀胱和直腸的充盈度是引起前列腺運(yùn)動(dòng)的主要原因，但大多數(shù)研究未對(duì)膀胱和腸道進(jìn)行嚴(yán)格和統(tǒng)一的控制，手持式超聲掃描時(shí)操作者不同，病人敏感度等因素都會(huì)使不同研究的結(jié)果有所差異。

3 四維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)

超聲系統(tǒng)Clarity 系統(tǒng)還可結(jié)合TPUS 將時(shí)間軸與三維超聲聯(lián)合形成四維超聲技術(shù)，還可用于放療中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶區(qū)分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)。相比于其電磁感應(yīng)技術(shù)實(shí)時(shí)追蹤時(shí)無法顯示器官形狀且粒子可能會(huì)偏移，X線透視會(huì)產(chǎn)生額外輻射，MRI檢查價(jià)格昂貴，四維超聲引導(dǎo)技術(shù)因其精度高、無輻射、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)正逐步推廣使用。Richardson等［14］使用TPUS 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)靶區(qū)位移超過3、7、10 mm運(yùn)動(dòng)的分次數(shù)比例為52%、8%、2%，總體運(yùn)動(dòng)頻率較小。Smith等［28］發(fā)現(xiàn)在治療1 min內(nèi)前列腺位移≤1 mm的分次數(shù)比例是95%，5 min內(nèi)位移≤2 mm 的分次數(shù)比例是95%，位移隨時(shí)間增長(zhǎng)變化趨勢(shì)范圍是0.000 85～0.011 00 mm/s。Sihono 等［15］基于3 個(gè)方向前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)位移計(jì)算CTV-PTV的外擴(kuò)邊界分別為左右：1.25 mm，前后：1.33 mm，頭腳：1.10 mm。多數(shù)研究［12-15,28-36］顯示前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)大小多數(shù)≤3 mm，主要范圍是2～3 mm，常發(fā)生在前后方向，特別是后方向運(yùn)動(dòng)更多且不穩(wěn)定［15］，前后方向運(yùn)動(dòng)度相較于左右、頭腳方向稍大，左右方向運(yùn)動(dòng)最小。Biston等［29,33］研究比較TPUS和電磁感應(yīng)跟蹤系統(tǒng)（Electromagnetic Transmitter Based Tracking System,EM）追蹤前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)，二者追蹤精度一致性很高。模體研究［29］顯示只考慮平移誤差情況下二者精確度差異小于1.5 mm，若考慮旋轉(zhuǎn)誤差則EM+CBCT 精度大于TPUS+CBCT。前列腺位移的主要原因是膀胱和直腸充盈不同，所以治療前的膀胱和腸道的嚴(yán)格控制以及保持每次治療充盈度一致對(duì)減少前列腺運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要，但是大多數(shù)研究未嚴(yán)格和統(tǒng)一進(jìn)行相應(yīng)的治療前準(zhǔn)備。此外，短治療時(shí)間也可減少前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)，綜上所述可知治療中前列腺分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)相比于分次間運(yùn)動(dòng)位移小并且相對(duì)穩(wěn)定，四維超聲圖像引導(dǎo)技術(shù)能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到靶區(qū)分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)。但也有研究認(rèn)為前列腺運(yùn)動(dòng)隨機(jī)無規(guī)律，個(gè)體化且不可預(yù)測(cè)，固定的靶區(qū)邊界也許不足以補(bǔ)償這種運(yùn)動(dòng)［37］，日后可考慮采用自適應(yīng)放療。

4 總結(jié)與展望

超聲軟組織分辨率高、無創(chuàng)、無輻射、價(jià)格實(shí)惠，既能輔助擺位，又能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)放療分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)，適用于富含軟組織的器官成像，是實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)放療的重要手段。但其面臨的挑戰(zhàn)是不能糾正靶區(qū)的旋轉(zhuǎn)誤差，操作耗時(shí)，因成像原理無法顯示空氣和骨頭，所以不適用于顱骨和肺。因成像視野小，周圍危及器官無法全部監(jiān)測(cè)，并且缺乏完整輪廓信息和體表信息，今后也許可結(jié)合光學(xué)表面系統(tǒng)彌補(bǔ)輪廓和體表信息的缺失。超聲圖像可用于輔助靶區(qū)勾畫，但是由于缺乏電子密度，無法直接計(jì)算劑量分布，需要配準(zhǔn)融合其他X線成像圖像用于靶區(qū)勾畫和劑量計(jì)算。圖像不易辨識(shí)，需專業(yè)型或嚴(yán)格培訓(xùn)人員進(jìn)行圖像配準(zhǔn)減少誤差。目前國(guó)內(nèi)外手持式超聲應(yīng)用較廣泛，但因缺乏實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、探頭壓力、不同操作者影響等受限制。盡管Clarity 系統(tǒng)的TPUS 可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并減小探頭壓力等因素影響，但其造成的壓力仍可能會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)的移動(dòng)，Li 等［38］研究顯示探頭的運(yùn)動(dòng)與前列腺同一方向的運(yùn)動(dòng)具有顯著的相關(guān)性（R2=0.97,t=17.8,P＜0.5）。探頭剛接觸會(huì)陰部需移動(dòng)5～10 mm可獲取最佳的圖像，則前列腺相對(duì)應(yīng)移動(dòng)2～4 mm。位移以頭腳方向?yàn)橹鳎?～4 mm），部分位于前方向（＜1 mm）。由探頭壓力造成的前列腺變形和旋轉(zhuǎn)以及對(duì)劑量分布的影響也不可忽略。Mantel 等［39］發(fā)現(xiàn)TPUS 探頭實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)前列腺運(yùn)動(dòng)時(shí)其存在會(huì)影響劑量分布使精囊輻射劑量增加。如何最小化減少探頭運(yùn)動(dòng)造成的靶區(qū)運(yùn)動(dòng)是未來待解決的問題。超聲目前主要用于乳腺和前列腺癌，TPUS因內(nèi)置算法局限現(xiàn)主要用于前列腺，其在婦科腫瘤、胰腺癌、膀胱癌等其他器官的應(yīng)用尚在研究，今后可通過使用腔外或腔內(nèi)的超聲探頭，機(jī)器人超聲，研究集成加速器MLC 和超聲引導(dǎo)技術(shù)的系統(tǒng)，超聲功能成像或從硬件上提高系統(tǒng)的可靠性，比如采用先進(jìn)的傳感器、聲速誤差的修正、采用合適的耦合劑和開發(fā)新興超聲算法等將超聲引導(dǎo)技術(shù)用于更多的解剖結(jié)構(gòu)和研究領(lǐng)域。