Apelin/APJ系統(tǒng)在心血管疾病中的生理與病理作用

(1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所，湖南 衡陽 421001; 2.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

Apelin是Tatemoto等[1]在1998年利用反向藥理學(xué)的方法從牛胃組織的分泌物中提取獲得的。它是血管緊張素II 1型受體相關(guān)蛋白(Apelin receptor angiotensin receptor-like 1，APJ)的內(nèi)源性配體。Apelin/APJ在人體組織中分布廣泛，通過自分泌和旁分泌等信號(hào)途徑發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)，參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。本文就Apelin/APJ系統(tǒng)在心血管疾病中發(fā)揮的生理與病理作用綜述如下。

1 Apelin/APJ系統(tǒng)的生物學(xué)特征與組織分布

人類的Apelin基因位于Xq25～26，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，編碼含77個(gè)氨基酸的Apelin前體肽，其被翻譯加工后，可以被酶切為多種活性片段：Apelin-12、Apelin-13、Pyr-Apelin-13、Apelin-17及Apelin-36等[2]，其中Apelin-13和Apelin-36片段表達(dá)最多，也是被研究的最深入。且Apelin-13比Apelin-36具有更高的生物活性。因此，Apelin-13被更多地用于體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以研究Apelin的功能。Apelin不同的肽段可表現(xiàn)不同的生物學(xué)功能，如Apelin-36抑制HIV入侵的能力最強(qiáng)；Apelin-12降血壓作用最強(qiáng)；Apelin-13誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的能力遠(yuǎn)高于Apelin-36等。

Apelin在機(jī)體內(nèi)分布廣泛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦垂體、肺、心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胃腸道和乳腺中都發(fā)現(xiàn)有高水平的Apelin表達(dá)，而腎臟、骨骼肌中Apelin濃度較低。妊娠和哺乳期，乳腺Apelin的表達(dá)可增加7～20倍。由于脂肪組織可分泌Apelin，患有高胰島素血癥的肥胖個(gè)體會(huì)產(chǎn)生過量的Apelin。

APJ受體基因位于人11號(hào)染色體11q12.1段。APJ是一種由380個(gè)氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，其氨基酸序列與血管緊張素II 1型受體有30%～40%的同源序列，但并不與血管緊張素Ⅱ結(jié)合，故其被稱為血管緊張素受體樣蛋白J受體，簡(jiǎn)稱APJ受體。APJ是目前唯一已知的Apelin受體。APJ通過N末端氨基酸殘基與Apelin相互作用，參與機(jī)體多種生理、病理過程的調(diào)節(jié)。APJ受體在體內(nèi)的表達(dá)分布與Apelin類似，在機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)均有表達(dá)。在心血管系統(tǒng)，APJ存在于心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦、丘腦、中腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)等處均有APJ表達(dá)。在消化系統(tǒng)中，胃、十二指腸、胰腺腺泡、胰管、胰島細(xì)胞中均有APJ高表達(dá)[3]。

2 Apelin/APJ在心血管系統(tǒng)中的生物學(xué)作用

2.1 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管舒縮功能

Apelin被認(rèn)為是動(dòng)脈和靜脈的擴(kuò)張器，當(dāng)血管內(nèi)皮功能正常時(shí)，Apelin有較強(qiáng)的舒張血管效應(yīng)，它能阻斷血管緊張素II(Angiotensin II，Ang-II)的血管收縮作用，促進(jìn)NO的擴(kuò)血管作用。Apelin能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，舒張血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)達(dá)到降低血壓的效應(yīng)，其機(jī)制與Akt/eNOS磷酸化有關(guān)。采用一氧化氮合酶抑制劑后，Apelin誘導(dǎo)的降血壓效應(yīng)明顯受到抑制；APJ基因敲除后，Apelin誘導(dǎo)的eNOS磷酸化作用消失，血管舒張作用也明顯減弱[4]。上述研究提示Apelin通過與APJ受體結(jié)合，進(jìn)而刺激一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，促進(jìn)NO合成，發(fā)揮降低血壓的作用。Apelin的血管舒張作用依賴內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)內(nèi)皮功能受損時(shí)，Apelin反而會(huì)引起血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。去除隱靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞后，用Apelin去刺激內(nèi)皮受損的血管時(shí)發(fā)現(xiàn)，Apelin直接與血管平滑肌上的APJ受體結(jié)合，刺激肌球蛋白輕鏈?zhǔn)湛s，引起血管收縮。在體實(shí)驗(yàn)中，采用不對(duì)稱二甲基精氨酸造成大鼠血管內(nèi)皮受損后，Apelin-13可使內(nèi)皮受損后血管VSMC肌球蛋白輕鏈磷酸化增加，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮，加重高血壓的發(fā)生[5]。

2.2 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能

Apelin/APJ系統(tǒng)在血管內(nèi)皮中高表達(dá)。Apelin/APJ對(duì)血管內(nèi)皮的生理功能包括促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成幾個(gè)重要的方面。Apelin被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞的促裂劑，在缺氧、血流動(dòng)力改變、全-反式維甲酸、VEGF等因素刺激下，Apelin表達(dá)上調(diào)，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖[6]。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會(huì)上調(diào)組織中Apelin/APJ信號(hào)系統(tǒng)，進(jìn)而通過PI3K/AKt和MAPK信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖。許多證據(jù)表明，Apelin/APJ能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。Berta等[8]發(fā)現(xiàn)Apelin可增加淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。Kwon等[9]發(fā)現(xiàn)，在血流剪切應(yīng)力的影響下，Apelin可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞極化來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。流體剪切應(yīng)力會(huì)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞中Apelin/APJ基因和蛋白的表達(dá)，并通過PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO產(chǎn)生。siRNA沉默Apelin可以抑制流體剪切應(yīng)力引起的Apelin/APJ基因和蛋白的表達(dá)，抑制PI3K磷酸化和eNOS的產(chǎn)生[10]，影響流體剪切力暴露下HUVEC的肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維的形成[11]。Apelin可能也具有內(nèi)皮保護(hù)功能，如王波等[12]研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13能通過AMPK通路抑制同型半胱胺酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.3 Apelin/APJ系統(tǒng)的正性肌力作用

Apelin/APJ系統(tǒng)對(duì)心肌細(xì)胞具有正性肌力作用。Szokodi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin能增強(qiáng)離體小鼠心肌的收縮力，使左室等容收縮期末壓力增加，隨著Apelin濃度增加，心肌細(xì)胞的正性肌力作用增強(qiáng)。Apelin對(duì)小鼠心肌細(xì)胞靜息肌節(jié)長(zhǎng)度沒有影響，但能增加心肌細(xì)胞的肌節(jié)縮短分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)心肌收縮力，而對(duì)于APJ-KO小鼠，Apelin的這種特異性效應(yīng)消失[14]。Perjés等[15]發(fā)現(xiàn)Apelin通過PKC/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活下游肌球蛋白輕鏈激酶，使心肌肌絲對(duì)鈣離子的敏感性增加，進(jìn)而增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力。

2.4 Apelin/APJ系統(tǒng)刺激VSMC表型轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖

Apelin/APJ系統(tǒng)有促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化和增殖的作用。成熟血管中膜的VSMC為分化表型，能表達(dá)一系列對(duì)平滑肌舒張和收縮都非常重要的基因和蛋白質(zhì)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)血管張力的作用。當(dāng)血管在某種因素刺激下發(fā)生損傷時(shí)，VSMC的表型轉(zhuǎn)化為去分化表型，表現(xiàn)出很強(qiáng)的增殖和遷移能力[16]。PI3K/Akt信號(hào)通路、ERK信號(hào)通路、有絲分裂原激活蛋白激酶通路和血小板衍生生長(zhǎng)因子信號(hào)通路均可以促進(jìn)VSMC的表型轉(zhuǎn)化。而Apelin/APJ系統(tǒng)能激活上述信號(hào)通路，這提示Apelin/APJ系統(tǒng)亦可能具有促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化的作用[17]。

CyclinD1在VSMC增殖的過程中發(fā)揮重要作用，Apelin能上調(diào)VSMC中CyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期由G0/G1期向S期推進(jìn)，通過加快細(xì)胞周期而促進(jìn)VSMC增殖。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/ERK/CyclinD1信號(hào)通路和Jagged-1/Notch3/CyclinD1信號(hào)通路均參與Apelin促VSMC增殖的過程[18]。Egr-1是核轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控骨橋蛋白的表達(dá)，被認(rèn)為是VSMC增殖和遷移過程的關(guān)鍵啟動(dòng)因子。Apelin-13在促VSMC增殖和遷移過程中，能上調(diào)Egr-1的表達(dá)，使骨橋蛋白的mRNA和蛋白的表達(dá)增加。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13促進(jìn)VSMC增殖和加重AS的形成，PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬參與其中。缺氧能觸發(fā)VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞中Apelin的表達(dá)。但在缺氧條件下，Apelin起到抑制肺動(dòng)脈VSMCs增殖的作用。自噬參與了缺氧條件下肺動(dòng)脈VSMCs的增殖，而Apelin通過激活PI3K/Akt/mTOR通道可逆轉(zhuǎn)VSMCs的自噬和增殖。雖然大量證據(jù)表明Apelin有促進(jìn)VSMCs增殖的作用，但在缺氧條件下Apelin表現(xiàn)出相反的作用。因此，Apelin/APJ系統(tǒng)在促進(jìn)VSMCs增殖中的作用仍需進(jìn)一步的研究。

2.5 Apelin/APJ系統(tǒng)促血管生成

Apelin參與生理和病理情況下的血管生成，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的分裂。Apelin促血管生成方面的研究主要集中在胚胎血管的形成和新生視網(wǎng)膜血管發(fā)育方面。Kasai等[20]首次報(bào)道了Apelin是視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成因子。通過玻璃體注射Apelin可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)皮細(xì)胞的萌芽和增殖。而敲除Apelin或應(yīng)用Apelin和APJ阻滯劑，可以抑制血管生成[21]。Apelin基因缺失小鼠在胚胎發(fā)育期就會(huì)出現(xiàn)肌節(jié)間血管狹窄，其視網(wǎng)膜血管的發(fā)育明顯延遲。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的小鼠模型中，APJ拮抗劑ML221可抑制病理性視網(wǎng)膜血管生成[22]。對(duì)于Apelin/APJ系統(tǒng)促進(jìn)血管生成的機(jī)制，也有一些學(xué)者進(jìn)行了深入的研究。[Pyr1]apelin-13能增加血管生成分子VEGF、Ang-II和eNOS的表達(dá)。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)Apelin-13能促進(jìn)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成，其促進(jìn)血管生成的機(jī)制與Apelin-13調(diào)節(jié)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的AMP活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶Akt信號(hào)通路有關(guān)。

2.6 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)體液平衡的作用

在下丘腦的視上核和室旁核中，Apelin和APJ均有表達(dá)，其表達(dá)與血管加壓素具有共定位，提示Apelin和血管加壓素之間存在相互作用。給禁水24 h的小鼠腦室內(nèi)注射Apelin后，可觀察到血管加壓素的釋放明顯下降，從而產(chǎn)生利尿效應(yīng)。脫水狀態(tài)下，大鼠血漿Apelin濃度降低，導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)元中Apelin含量大幅度增加，神經(jīng)元中血管加壓素含量明顯減少，說明Apelin/APJ系統(tǒng)能拮抗加壓素的作用。除了中樞利尿作用之外，Apelin的利尿效應(yīng)還能直接作用于腎臟。在大鼠和人類的腎臟中都檢測(cè)到Apelin及其受體的表達(dá)。野生型小鼠在缺水情況下會(huì)出現(xiàn)尿量減少，尿滲透壓升高，而Apelin受體(APJ-/-)缺失的小鼠卻無法將尿液濃縮到同樣的程度。靜脈注射Apelin-17可以使泌乳期大鼠精氨酸加壓素合成和釋放增加，尿量增加，尿滲透壓顯著性降低，而鈉和鉀的排泄無變化。這些實(shí)驗(yàn)均說明Apelin/APJ系統(tǒng)在調(diào)節(jié)體液平衡方面發(fā)揮了重要作用。

3 Apelin/APJ系統(tǒng)參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展

3.1 Apelin/APJ系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化

Apelin是AS形成的關(guān)鍵介質(zhì)，與AS形成、發(fā)展密切相關(guān)。Apelin/APJ系統(tǒng)可能通過促進(jìn)VSMC遷移和增殖來促進(jìn)AS的發(fā)生，并且加速AS發(fā)生的進(jìn)程。Apelin呈時(shí)間和劑量依賴性的促進(jìn)VSMC的增生和遷移，能促進(jìn)VSMC從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致AS斑塊的形成[24]。敲除APJ可以顯著降低AS小鼠的平滑肌細(xì)胞病變和AS的發(fā)生。內(nèi)皮受損是AS發(fā)生發(fā)展的另一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Apelin/APJ在血管內(nèi)皮中具有高表達(dá)。Li等[25]發(fā)現(xiàn)Apelin通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中粘附分子及趨化分子的表達(dá)，開啟了內(nèi)皮炎癥相關(guān)性AS的發(fā)生。外源性Apelin-13可激活NF-κB信號(hào)通路，刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)分泌表達(dá)細(xì)胞間粘附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管內(nèi)皮粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)啟動(dòng)和加重，促使AS的進(jìn)展。單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附亦參與了AS病變過程。Lu等[26]研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13能促進(jìn)HUVEC中NOX4源性的ROS生成增加，并誘導(dǎo)HUVEC自噬增加，促進(jìn)MC-HUVEC的粘附。應(yīng)用NAC、過氧化氫酶、DPI可抑制HUVEC中的ROS和自噬水平，并抑制MC-HUVEC的粘附，說明Apelin-13通過ROS自噬途徑誘導(dǎo)MC-HUVEC粘附。由于MC-HUVEC粘附在AS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因而認(rèn)為Apelin可能通過促M(fèi)C-HUVEC粘附作用來促進(jìn)AS的發(fā)生。

3.2 Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓

高血壓的發(fā)生、發(fā)展與腎素-血管緊張素系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系。Apelin能拮抗AngII收縮血管的功能，參與調(diào)節(jié)血壓的過程。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和隱匿性高血壓患者血漿Apelin水平顯著低于正常血壓者。血液透析合并肺動(dòng)脈高壓患者的血漿Apelin水平也比單純血液透析無肺動(dòng)脈高壓者降低[27]。在雙腎一夾高血壓模型、醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽誘發(fā)高血壓模型大鼠中均發(fā)現(xiàn)血漿中Apelin減少和心肌、主動(dòng)脈中APJ表達(dá)的減少。因此，血中Apelin濃度降低與高血壓的發(fā)生有密切關(guān)系。

apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)高血壓的機(jī)制是多方面的。Apelin/APJ系統(tǒng)可依賴eNOS/NO途徑來誘導(dǎo)血管擴(kuò)張。Apelin能使大鼠平均動(dòng)脈壓降低，引起血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽比例升高，給予eNOS抑制劑可以阻斷Apelin的降壓作用。APJ敲除后，血管內(nèi)皮型eNOS磷酸化消失，血管舒張作用也被剝奪。這些研究提示Apelin降低血壓的機(jī)制可能是NO依賴性的。Apelin調(diào)節(jié)血管舒張，降壓的作用在一定程度上也是血管內(nèi)皮依賴性的。當(dāng)血管內(nèi)皮完整時(shí)，Apelin與APJ相結(jié)合后促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生釋放NO，引起降壓效應(yīng)；當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，Apelin則反而使血壓升高。遺傳也被認(rèn)為是導(dǎo)致高血壓發(fā)生的重要因素之一。Apelin基因遺傳缺陷可使高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。Apelin及APJ基因多態(tài)性位點(diǎn)的變異與高血壓的發(fā)生有關(guān)。WU等[28]研究發(fā)現(xiàn)APJ基因多態(tài)性rs10501367的突變會(huì)降低高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而Apelin rs11544374基因多態(tài)性是高血壓的易感因素。此外，Apelin還可以通過調(diào)節(jié)miRNA、CD39等其他途徑參與高血壓的調(diào)控。Bertero揭示了一個(gè)非常復(fù)雜的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，miR-130/301在ECs中能調(diào)節(jié)apelin-miR424/503-FGF2信號(hào)促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的形成。CD39位于內(nèi)膜細(xì)胞表面，能將ATP和ADP水解成AMP，起到抑制高血壓的作用，而Apelin能增強(qiáng)CD39的活性。

3.3 Apelin/APJ系統(tǒng)與心力衰竭

心力衰竭是指各種原因所致心臟收縮和舒張功能障礙，引起心室充盈或射血能力受損的一系列臨床癥候群。Apelin/APJ系統(tǒng)與心力衰竭的關(guān)系已經(jīng)引起研究者的廣泛關(guān)注。Szokodi等[13]首次報(bào)道了兩種高血壓心力衰竭大鼠模型中，心室肌細(xì)胞Apelin的變化。在左心室肥厚和代償性心力衰竭的大鼠心肌中Apelin和APJ的表達(dá)增加，而在嚴(yán)重代償性心力衰竭的大鼠心肌中Apelin和APJ的表達(dá)下調(diào)。通過Apelin水平可以預(yù)測(cè)慢性心衰患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，輕度心力衰竭患者血漿Apelin濃度升高，而中重度心力衰竭患者血漿中Apelin濃度降低[29]。EI等[30]發(fā)現(xiàn)，血清Apelin水平與左室收縮功能呈顯著正相關(guān)。在兒童先天性心臟病的心衰患者中，Apelin水平與患者的預(yù)后有關(guān)，預(yù)后不良的患者血清Apelin水平明顯低于預(yù)后良好的患者。

由于Apelin/APJ系統(tǒng)對(duì)心衰有改善作用，使Apelin成了心衰治療的新靶點(diǎn)。應(yīng)用Pyr-Apelin-13治療鹽敏感性高血壓大鼠的終末期心衰，可以顯著改善高血壓大鼠心臟的收縮功能和舒張功能，并抑制大鼠的心功能不全和心血管重構(gòu)，同時(shí)可以降低炎癥因子如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)。在慢性心衰患者，應(yīng)用Apelin可以促進(jìn)外周血管和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，增強(qiáng)心肌收縮力和增加心臟輸出量，提高左室射血分?jǐn)?shù)。

3.4 Apelin/APJ系統(tǒng)與心肌梗死

心肌梗死(myocardial infarction，MI)已經(jīng)成為心血管疾病死亡的主要原因之一。Apelin/APJ系統(tǒng)的表達(dá)在MI時(shí)發(fā)生明顯的變化。Ronkainen等首次證實(shí)缺氧可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中Apelin基因和蛋白的表達(dá)。在大鼠MI后35 min和第6周，其心肌中APJ和Apelin表達(dá)均升高，機(jī)制與缺血缺氧激活缺氧誘導(dǎo)因子-1使Apelin的表達(dá)上調(diào)有關(guān)[31]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在ST抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)的急性期，患者血漿Apelin-12水平與肌鈣蛋白水平是呈負(fù)相關(guān)的。入院時(shí)Apelin-12水平越低的患者，其SYNTAX評(píng)分越高，血管病變程度越嚴(yán)重，主要不良心臟事件發(fā)生率越高。因此，Apelin-12被認(rèn)為可作為STEMI患者主要不良心臟事件預(yù)后的標(biāo)志物[32]。在STEMI患者中，血清Apelin水平還與梗死后冠狀動(dòng)脈自發(fā)性再灌注相關(guān)。梗死后發(fā)生自發(fā)性再灌注的患者血清Apelin水平高于未發(fā)生自發(fā)性再灌注的患者。血清Apelin水平的升高是STEMI患者自發(fā)性再灌注的一個(gè)獨(dú)立和新的預(yù)測(cè)指標(biāo)[33]。

Apelin/APJ系統(tǒng)表達(dá)上調(diào)對(duì)MI后的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，其能抑制心肌細(xì)胞凋亡、增加血管新生、改善心臟功能、減輕缺血再灌注損傷等。動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp-1)介導(dǎo)的線粒體分裂在MI缺血性損傷中發(fā)揮重要作用。Apelin能抑制MI時(shí)Drp-1的磷酸化，保護(hù)線粒體形態(tài)，降低缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而能挽救缺血的心肌細(xì)胞，縮小梗死面積，使受損的心臟功能恢復(fù)正常。Apelin抑制Drp-1活化是保護(hù)MI時(shí)心肌細(xì)胞的機(jī)制之一[34]。給MI大鼠注射Apelin-13能促進(jìn)大鼠心肌血管新生，降低心梗面積和纖維化，從而改善心肌功能障礙。腹腔注射Apelin-13，可以使急性MI小鼠的心肌梗死區(qū)面積減小，毛細(xì)血管的密度增加，心肌細(xì)胞凋亡減少，心臟功能得到改善，并且使祖細(xì)胞群增加，其能向心肌血管內(nèi)皮方向分化。Apelin-13可以改善左室功能，減弱MI后的心肌纖維化，其機(jī)制與抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)的激活有關(guān)。Apelin/APJ系統(tǒng)還是心肌缺血再灌注損傷的潛在治療靶點(diǎn)。Apelin/APJ系統(tǒng)能夠顯著減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟免受心肌缺血再灌注的損傷。

3.5 Apelin/APJ系統(tǒng)與心房纖顫

心房纖顫是較為常見一種心律失常，其發(fā)病率在逐年增加。目前臨床上還沒有很好的能夠預(yù)測(cè)心房纖顫發(fā)生與發(fā)展的指標(biāo)。隨著Apelin在心血管疾病研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Apelin與心房纖顫有一定相關(guān)性。Ellinor等研究發(fā)現(xiàn)，孤立心房纖顫組患者的血漿Apelin水平較無房顫的正常組明顯下降。當(dāng)心房纖顫患者血漿Apelin水平低于限定值時(shí)，其心房纖顫復(fù)律后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)率比Apelin水平正常者高3.1倍[35]。常規(guī)應(yīng)用抗心律失常藥物治療的心房纖顫患者，其血漿Apelin濃度降低可作為預(yù)測(cè)心房纖顫復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立因子。Salska等[36]還發(fā)現(xiàn)血漿Apelin水平可以作為心房纖顫電復(fù)律效果和復(fù)發(fā)的判斷指標(biāo)。在心房纖顫的患者中，血漿Apelin濃度較高的患者直流電復(fù)律的效果較差，而且復(fù)律成功后一個(gè)月內(nèi)心律失常復(fù)發(fā)率更高。因此，通過血漿Apelin濃度高低，可以預(yù)測(cè)心房纖顫的治療效果。Apelin可能是通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞上離子通道來參與心房纖顫的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin能激活細(xì)胞膜上的Na+/H+交換，堿化細(xì)胞內(nèi)液，使肌原纖維對(duì)Ca2+的敏感性增加。Apelin還能增加狗離體心肌細(xì)胞鈉電流的峰值，同時(shí)能阻礙鈉電流在失活狀態(tài)的恢復(fù)，機(jī)制可能與激活PKC有關(guān)。Apelin通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道，縮短心房動(dòng)作電位時(shí)程，調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)和興奮，參與心律失常的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

由于諸多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明Apelin/APJ系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心血管功能方面發(fā)揮著重要的生理和病理作用。Apelin/APJ系統(tǒng)參與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程，已經(jīng)成為防治心血管疾病的重要研究靶點(diǎn)。但Apelin/APJ系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓發(fā)病過程中的作用尚存爭(zhēng)議，在不同病理?xiàng)l件下，研究結(jié)果存在互相矛盾之處，因此，對(duì)于Apelin/APJ系統(tǒng)在心血管疾病中的生理、病理作用仍需進(jìn)一步的研究與探討。