腦腸軸與胃腸動力之間相關(guān)性的研究進展*

高 飛，劉鐵鋼，白 辰，李 卓，李旖旎，于 河，谷曉紅

（北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，胃腸動力障礙疾病的患病率呈逐年上升趨勢。現(xiàn)代醫(yī)學認為，攝取、消化食物，吸收營養(yǎng)并排泄廢物是胃腸的基本生理功能，若人體受到飲食、精神等因素的不良刺激，則很容易引起胃腸功能失調(diào)，在臨床上可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹腹痛、便秘或腹瀉等癥狀。有研究表明，胃腸動力的異常與胃腸道的消化、吸收功能下降均存在著直接關(guān)系，同時也與人體的神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和免疫系統(tǒng)密不可分。近年來，隨著神經(jīng)胃腸病學的不斷發(fā)展，腦腸軸的研究迅速興起，人們對腦與胃腸之間相關(guān)性的研究越來越深入，對于胃腸動力方向的研究也取得了許多新的進展，文章著重從腦腸軸理論方面來探討其與胃腸動力的相關(guān)性和指導作用。

1 腦腸軸的基本概念

近年來許多研究表明，腦-腸之間存在著一個復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，這個網(wǎng)絡(luò)將腦與胃腸道聯(lián)系了起來，故被稱為腦腸軸。腦腸軸是胃腸道功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸。其中，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是其重要的連接方式[1]。腦-腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞受中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，并通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)或相關(guān)激素，來維持腦腸軸的正常運行。

2 腦腸軸對胃腸動力的重要調(diào)節(jié)方式

胃腸動力是指胃腸道正常的消化、吸收運動，其受大腦的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在兩個方面，即神經(jīng)傳導和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。在神經(jīng)傳導方面，胃腸道是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）和自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）共同支配完成[2]。其中，CNS是胃腸功能調(diào)節(jié)的高級中樞，包括腦的各級中樞和脊髓，它能夠接受來自胃腸道刺激或內(nèi)外環(huán)境變化時所傳入的各種信息，整合后由自主神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，將其調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)的效應(yīng)細胞，從而對胃腸黏膜、平滑肌、血管和腺體起著調(diào)節(jié)作用。ANS包括了發(fā)自于胸腰髓的交感神經(jīng)和起源于腦干、骶髓的副交感神經(jīng)，是實現(xiàn)胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向信息傳遞的關(guān)鍵通路，它可以通過交感、副交感傳入和傳出神經(jīng)元的相互配合來調(diào)節(jié)腦、腸神經(jīng)，進而影響胃腸道功能。而ENS既能接受CNS的調(diào)節(jié)和控制，同時也具有獨立整合信息的功能，其所包括的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢在整個消化道壁內(nèi)分布廣泛、聯(lián)系密切，故又有“腸腦”之稱。除神經(jīng)傳導以外，腦與胃腸之間還存在有內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)，而這種調(diào)節(jié)主要是通過腦腸肽來實現(xiàn)的。

3 腦腸肽與其對胃腸動力的作用

腦腸肽是由CNS、ENS和胃腸道內(nèi)分泌細胞所分泌的一類小分子多肽物質(zhì)，是腦腸軸各通路作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也是腦腸軸的重點作用靶點，因此對胃腸功能的調(diào)節(jié)極為關(guān)鍵[3]。腦腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)傳導和激素分泌的雙重功能，其主要作用是通過在CNS、ENS和胃腸道效應(yīng)細胞間傳遞信息來調(diào)節(jié)胃腸的運動和分泌，進而實現(xiàn)腦腸之間的互動與聯(lián)系。目前國際上已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽大約有數(shù)十種之多，而在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究較多的主要包括以下幾種。3.1 胃動素（MTL） MTL是一個由22個氨基酸所組成的多肽，在人體的十二指腸段分布最多。一般認為，MTL的主要作用器官是胃，可使胃體、胃竇收縮，幽門松弛，在消化間期對胃排空起主要的促進作用。實驗表明，在一些胃腸功能性疾病患者表現(xiàn)有胃排空延遲的同時，其血漿中的MTL水平也會明顯降低，在經(jīng)過中藥治療后會顯著改善或恢復(fù)正常。祝捷等[4]通過對功能性消化不良大鼠胃排空及血漿MTL的檢測，來觀察半夏瀉心湯方中各藥味在全方促胃動力中所起的作用，從而發(fā)現(xiàn)其能顯著促進胃排空，并提高大鼠血漿中胃動素的含量；其中，全方中以半夏對促胃排空及促MTL分泌的作用最大，由此也進一步說明了MTL腦腸肽激素水平變化與胃腸動力之間的相關(guān)性。

3.2 胃泌素（GAS） GAS又稱為促胃液素，是一種重要的胃腸激素，它主要是由G細胞分泌，可因受到機械性或化學性刺激而分泌增多，進而起到增加括約肌張力、促進胃腸動力的作用。而研究證實，中藥調(diào)節(jié)胃腸動力的作用機制，也可能與GAS腦腸肽激素的水平含量的變化有關(guān)，高清華[5]通過運用清熱燥濕合劑對小鼠胃腸動力和激素水平含量變化的實驗測定，發(fā)現(xiàn)該方具有雙向調(diào)節(jié)胃腸功能的作用。李華鋒[6]觀察清熱燥濕合劑對正常大鼠血漿MTL、GAS水平的影響，并與多潘立酮組進行對照，發(fā)現(xiàn)清熱燥濕合劑可顯著增加胃腸動力，并且能夠促進大鼠血漿中MTL和GAS的分泌。劉松林等[7]通過檢測功能性消化不良大鼠血中MTL和GAS的水平含量，從而從腦腸肽調(diào)節(jié)胃腸運動的這一方面，揭示出了其促胃腸動力的具體作用機制。

3.3 胃饑餓素（Ghrelin） Ghrelin是最早在小鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性配體，其生物學作用十分廣泛，包括調(diào)節(jié)生長激素、催乳素和皮質(zhì)醇等多種激素的釋放；此外它還能夠參與能量代謝、刺激食量，增加體質(zhì)量，保護胃黏膜和增強心肌收縮力等，對胃腸動力的調(diào)節(jié)主要是起促進作用。研究表明[8-9]Ghrelin作為一個與生長和能量代謝密切相關(guān)的激素，與糖尿病、肥胖、生長遲緩等疾病因素相關(guān)。潘彤彤等[10]通過對35例功能性消化不良患兒的空腹及餐后2 h血漿Ghrelin水平進行測定，并與健康體檢的兒童作對照，來探討Ghrelin水平與功能性消化不良發(fā)病及其胃腸動力改變的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患兒血漿中Ghrelin腦腸肽激素水平的下降與胃腸排空功能障礙存在有一定相關(guān)性。

3.4 P物質(zhì)（SP） SP是一種由11個氨基酸組成的多肽類腦腸肽，并廣泛地分布于整個胃腸道。它既可以激素的形式發(fā)揮作用，也可作為神經(jīng)遞質(zhì)來參與胃腸運動的調(diào)控，在胃腸道的主要作用是加強腸道平滑肌收縮、腸蠕動和胃排空，是胃腸運動調(diào)節(jié)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。實驗研究表明，功能性消化不良模型大鼠胃竇組織中SP的表達明顯下降，在給藥治療后上升；尋慶英等[11]對通腑湯（枳實、木香、山藥、火麻仁等）實驗觀察發(fā)現(xiàn)，該方在促進胃動力同時，也能夠使SP在十二指腸及空腸中的表達增加。臨床方面，蔡光先等[12]通過對201例功能性消化不良患者，進行四磨湯口服液和嗎叮啉片對照治療后，來觀察治療前后患者胃排空功能、癥狀和血漿中MTL、SP的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者都能顯著提高患者血清中MTL和SP的水平含量，且兩組對比無顯著性差異；但在治療后患者上腹部疼痛、早飽等癥狀的改善程度上，四磨湯口服液要優(yōu)于嗎丁啉片，MTL和SP的調(diào)節(jié)是其作用機制。

3.5 血管活性腸肽（VIP） VIP是一種神經(jīng)肽，廣泛地分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道肌間、黏膜下神經(jīng)叢和結(jié)腸等處的特殊內(nèi)分泌細胞。它既是胃腸激素，也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可使平滑肌舒張，內(nèi)臟阻力降低，對腸神經(jīng)叢主要起著穩(wěn)定和保護的作用；研究發(fā)現(xiàn)，當胃腸道受到機械或化學性刺激及體液等因素后，機體釋放VIP的含量增加。李曉菲等[13]通過對36只KM小鼠隨機分為造胃腸積熱模型，與正常組比較，并用ELISA法檢測其肺、腸組織中SP、VIP含量的變化，從而發(fā)現(xiàn)食積因素能通過影響腦腸肽分泌的SP、VIP造成胃腸道生理功能紊亂。

3.6 5-羥色胺（5-HT） 5-HT是一種與胃腸動力密切相關(guān)的腦腸肽，它廣泛分布于胃腸平滑肌、胃壁細胞及肌間神經(jīng)叢中，且體內(nèi)約95%的5-HT都是由胃腸道嗜鉻細胞（EC）所合成。嗜鉻細胞（EC）是占基底顆粒細胞數(shù)目最多的一種內(nèi)分泌細胞，同時也是合成、分泌、重攝取和代謝5-HT的重要場所。分布于胃腸的5-HT主要通過調(diào)節(jié)胃腸蠕動和分泌，對胃動力具有促進作用，同時有研究表明5-HT也是參與心理、神經(jīng)功能調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)[14-15]。若EC細胞或5-HT信號通路發(fā)生異常，則會導致胃腸動力出現(xiàn)相應(yīng)的異常變化。

除此以外，還有膽囊收縮素（CCK）、生長抑素（SS）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）等（見表1）。其中，CCK是脂肪吸收過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，同時也是餐后膽囊收縮和膽汁排空的重要調(diào)節(jié)因子，但有關(guān)膽囊排空及其與胃腸激素水平的相關(guān)性研究甚少，仍需進一步研究證實。SS是具有廣泛抑制作用的重要胃腸激素，且能抑制各種胃腸激素分泌，如MTL、GAS、CCK等，對胃腸動力也有較大的影響作用。另一方面，胃腸推動作用的異常也會對大腦中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響[16]，而腦腸軸是其相關(guān)作用通路。張思超[17]基于“腦腸相通”理論假說，并對便秘大鼠模型中的NO、NOS含量進行檢測，發(fā)現(xiàn)便秘可導致神經(jīng)元細胞和間質(zhì)血管輕度萎縮，進而引發(fā)相關(guān)的腦部疾病。Am J Transl[18]通過放射免疫對TWA治療降低血清SS和VIP水平進行分析，從而得出TWA可以通過改善生物力學和形態(tài)的重建以及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子來改善腸道蠕動的結(jié)論等。

表1 胃腸道相關(guān)腦腸肽分布及其作用

4 與胃腸動力失調(diào)的相關(guān)疾病

人體胃腸道受到由腦腸軸所包含的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的共同支配和調(diào)節(jié)，因此諸多能夠影響神經(jīng)和內(nèi)分泌功能的異常刺激，如人的生理影響、情志因素和社會環(huán)境等條件的改變都可能會引起胃腸動力失調(diào)，進而發(fā)展成為相關(guān)的功能性胃腸病變[19]。功能性胃腸疾病作為消化系統(tǒng)的一大疾病群，由于其發(fā)病的復(fù)雜性和多樣性，因此臨床診斷與治療效果均不甚理想。目前，中醫(yī)藥對由各種原因所引起的相關(guān)功能性胃腸疾病的防治，發(fā)揮著非常重要的作用，現(xiàn)列舉臨床上常見的與胃腸動力失調(diào)的相關(guān)疾病，以供參考。

4.1 功能性消化不良（FD） FD是由胃和十二指腸功能紊亂引起的一種常見的功能性胃腸疾病，其中，腦腸軸中腦腸肽激素水平的調(diào)節(jié)異常是FD發(fā)生的重要因素[20]，而中藥治療可能是通過對其腦腸肽或相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)傳導進行調(diào)節(jié)干預(yù)，從而發(fā)揮治療作用的。李娟等[21]通過用放射免疫分析對20例健康志愿者及32例FD患者進行了空腹及脂餐后60 min血漿VIP、MTL等相關(guān)腦腸肽激素水平測定，從而得出血漿MTL、CCK、VIP，在FD發(fā)病機制中起著一定作用的結(jié)論。劉松林等[22]通過檢測FD大鼠血中VIP和SS的水平含量，發(fā)現(xiàn)疏肝和胃湯對血中VIP含量無顯著影響，但能顯著降低血中SS的含量，且大、中劑量組有顯著差異，從而得出疏肝和胃湯可以通過降低血中SS的含量，發(fā)揮其促胃腸動力的作用。此外，劉松林等[23]用放射免疫法又進一步檢測了FD大鼠胃竇組織中VIP和SS的影響，結(jié)果顯示模型大鼠胃竇組織中VIP和SS的含量均升高，而疏肝和胃湯可以不同程度降低模型組織中VIP和SS的含量，由此進一步明確了疏肝和胃湯促胃腸動力的作用機制，可能與其作用于胃竇組織，降低VIP和SS的含量有關(guān)。由此可以推測，由外界環(huán)境各種因素影響和刺激所引起的應(yīng)激反應(yīng)可能會引起腦腸軸中胃腸激素水平紊亂，最終導致FD的發(fā)生；但目前腦腸肽在FD發(fā)病中的具體作用機制尚不明確，仍需進一步的探索和研究。

4.2 腸易激綜合征（IBS） IBS是一種以腹痛或腹部不適為主要癥狀的常見功能性腸病，也是一種研究與腦腸軸相關(guān)的常用疾病模型，但其發(fā)病機制尚未明確，可能是與腦腸肽的分泌異常、內(nèi)臟敏感性和上皮通透性改變、腸道菌群失調(diào)、胃腸黏膜免疫紊亂以及情志心理等因素有關(guān)[24-26]。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，以腦腸軸為基礎(chǔ)的生物-心理-社會醫(yī)學模式和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)通路能夠參與IBS發(fā)?。欢R床上也觀察到，IBS患者除了有胃腸道癥狀之外，還同時伴有焦慮、抑郁等精神心理的異常，其發(fā)病因素也可能與IBS的內(nèi)臟高敏感性存在一定的相關(guān)性[27]。

4.3 糖尿病胃動力疾病 糖尿病胃動力障礙疾病是以胃動力低下及胃排空延遲為主的一類病癥，包含有胃輕癱和胃麻痹，屬糖尿病植物神經(jīng)病變范疇。糖尿病胃動力障礙疾病臨床上也可出現(xiàn)有腹脹、噯氣，腹瀉，便秘或腹瀉便秘交替的癥狀，可能與腦腸肽的變化有關(guān)。王朝暉等[28]對60例2型糖尿?。―M）患者進行空腹和餐后胃電圖研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM患者存在有明顯的胃電圖異常，其主要表現(xiàn)為胃動過緩和明顯增多的胃電節(jié)律紊亂等。而何健，趙永鋒[29]通過對30例糖尿病胃輕癱（DGP）患者胃動力以及相關(guān)腦腸肽進行測定，結(jié)果顯示DGP患者胃排空時間降低，而血清中的GAS含量卻明顯升高，這提示DGP發(fā)病可能與腦腸肽的激素水平異常存在有相互聯(lián)系。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)部分腦腸肽也可以通過影響胰腺的生理作用，特別是胰島素的分泌，進而在糖尿病的發(fā)病和治療中起到重要的作用。

5 結(jié)論

綜上所述，在某些胃腸功能性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，腦腸肽的異常變化都與其密切相關(guān)，因此這對臨床上胃腸道疾病的研究探索非常重要。它能幫助研究者理解一些常見胃腸功能性疾病的發(fā)病機制，從而在疾病預(yù)防和新藥的研制開發(fā)當中為研究者提供方向和理論依據(jù)。此外，復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)和中醫(yī)學理論也有相通之處，孫雙喜等[30]從經(jīng)絡(luò)相通、生成充養(yǎng)以及神明共統(tǒng)等生理角度和病理層面來分析研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)對腦腸軸的內(nèi)涵十分豐富，包含有西醫(yī)學對腦腸軸的認識。中醫(yī)強調(diào)整體觀念，并十分重視藏象理論，雖未正式提出這腦腸軸理論，但已能將此應(yīng)用于臨床，尤其是在臟腑經(jīng)絡(luò)的辨證體系當中，應(yīng)用更為廣泛，因此，從腦腸軸途徑來探討胃腸道疾病，具有非常大的指導意義和臨床實用價值。