百令膠囊治療支氣管哮喘療效及安全性的系統(tǒng)評價*

劉 源，王 蘇，殷秀梅，鄭玉潔，孫崇翔，張明妍，楊豐文，鄭文科，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學,天津 300193）

哮喘通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解，哮喘發(fā)病的危險因素包括宿主因素（遺傳因素）和環(huán)境因素兩個方面[1]。吸入糖皮質(zhì)激素是治療支氣管哮喘的基礎(chǔ)性用藥。β2受體激動劑是緩解支氣管哮喘癥狀的主要藥物[2]。百令膠囊的主要成分是冬蟲夏草，具有抗炎，鎮(zhèn)咳，祛痰，平喘之功效。臨床上主要用于慢性阻塞性肺病，激素依賴性哮喘及配合化療治療肺結(jié)核等[3]。中醫(yī)學認為冬蟲夏草為補益藥，可補肺氣以助其宣降，助腎陽以漁腎納氣，滋肺腎之陰以降上炎虛火。百令膠囊是采用微生物深層液體培養(yǎng)法生產(chǎn)的發(fā)酵蟲草菌粉，具有與天然蟲草菌基本一致的藥理作用。許多研究顯示百令膠囊有抗炎、抗氧化及雙向免疫調(diào)節(jié)作用，具有補肺益腎、增強機體免疫力、抗炎、抗缺氧、增強腎上腺皮質(zhì)功能、止咳化痰和舒張肺支氣管平滑肌的作用，逐漸應用于臨床治療呼吸系統(tǒng)疾病[4]。

目前臨床上已有百令膠囊治療支氣管哮喘的隨機對照試驗（RCT）發(fā)表，但相關(guān)的研究沒有系統(tǒng)的評價與總結(jié)。筆者對已發(fā)表的百令膠囊治療支氣管哮喘的療效及安全進行系統(tǒng)歸納評價，以期為臨床百令膠囊的合理使用提供依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象臨床上明確診斷為支氣管哮喘的患者，性別年齡等均不限。西醫(yī)診斷指標參見《支氣管哮喘防治指南》、《內(nèi)科學》診斷為哮喘[1]；中醫(yī)診斷指標參見1994年《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]。

1.1.3 干預措施 百令膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療與西藥常規(guī)治療對比，治療組與對照組西藥方案必須一致。

1.1.4 結(jié)局指標 1）第一秒末用力呼氣量（FEV1）；2）第一秒末用力呼氣量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）；3）動脈血氧分壓（PaO2）及相關(guān)不良反應；4）總有效率。

1.1.5 排除標準 干預措施含有百令膠囊以外的中藥的研究，數(shù)據(jù)及信息不全的研究

1.2 文獻檢索策略 語種限制為中文、英文。計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、The Cochrane Library、Sinomed、PubMed、EMbase 數(shù)據(jù)庫，檢索時間2017年3月。中文檢索詞有“百令膠囊”、“支氣管哮喘”、“哮喘”，英文檢索詞有“BaiLing Capsule”、“BaiLing”、“asthma”

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩名研究人員獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價，如遇分歧，雙方討論解決。文獻篩選首先閱讀文題和摘要初篩，排除不相關(guān)的文獻，進一步閱讀全文進行復篩，最終確定所納入的文獻。資料提取的內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表時間、期刊名稱；2）納入研究的基本特征，包括各組的樣本量、性別、年齡等；3）干預措施，包括劑量、頻次、療程等；4）結(jié)局指標及測量數(shù)據(jù)；5）隨訪時間等其他信息；6）不良反應；

1.4 納入研究的質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結(jié)果。偏倚風險采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具進行評價。

1.5 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應指標，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。采用卡方檢驗判斷各項研究結(jié)果的異質(zhì)性（檢驗水準為α=0.1），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。對異質(zhì)性較小的研究（I2<50%）采用固定效應模型，對異質(zhì)性較大（I2≥50%）的研究采用隨機效應模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索的結(jié)果及偏倚風險評價 初檢出相關(guān)文獻87篇，通過剔除重復文獻，閱讀文題、摘要和全文，最終納入7個RCT，其中治療組387例，對照組347例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價 百令膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療與西藥常規(guī)治療對比。偏倚風險評價以實施偏倚為主，結(jié)果見圖2，納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 第一秒末用力呼氣量FEV1% 共納入4篇文獻[9，10-12]，各研究之間異質(zhì)性較大（I2=74%，P=0.009），故采用隨機效應模型進行Meta分析，見圖3。

2.3.2 第一秒末用力呼氣量與用力肺活量的比值FEV1/FVC% 共納入2篇文獻[10，12]，各研究之間異質(zhì)性大（I2=75%，P=0.05），故采用隨機效應模型進行Meta分析，見圖4。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

圖2 偏倚風險評價結(jié)果

2.3.3 動脈血氧分壓PaO2共納入3篇文獻[9，11-12]，各研究之間統(tǒng)計學異質(zhì)性可接受（I2=43%，P=0.17），故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示治療組動脈血氧分壓PaO2優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義[WMD=7.13，95%CI（6．32，7．94），P<0.000 01]，見圖5。

2.3.4 總有效率 共納入7篇文獻[6-9，10-12]，各研究之間統(tǒng)計學異質(zhì)性較?。↖2=26%，P=0.22），故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示治療組總有效率優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.25，95%CI（1．17，1．33），P<0.000 01]，見圖6。

2.3.5 安全性評價及不良反應 共4項研究[7-8，11-12]提到安全性評價，其中一項研究[8]對照組出現(xiàn)皮膚潮紅2例，乏力1例，治療組出現(xiàn)皮膚潮紅1例，輕度腹瀉2例。另一項研究治療組出現(xiàn)聲音嘶啞5例，口干7例，對照組出現(xiàn)聲音嘶啞4例，口干5例。其他研究均無不良反應發(fā)生。其余試驗未提到安全性評價或不良反應。

表1 納入研究的基本特征

圖3 治療組與對照組FEV1%比較的Meta分析

圖4 治療組與對照組FEV1/FVC%比較的Meta分析

圖5 治療組與對照組paO2比較的Meta分析

圖6 治療組與對照組總有效率比較的Meta分析

2.3.6 敏感性分析 第一秒末用力呼氣量FEV1%共納入4篇文獻[9-11]，各研究之間異質(zhì)性較大（I2=74%，P=0.009），故采用隨機效應模型進行Meta分析。其異質(zhì)性來源可能是常規(guī)治療的藥物種類不同，按照對照方案的不同進行亞組分析[9，11]，則異質(zhì)性顯著減?。↖2=0%，P=0.35）[WMD=7.40，95%CI（1．86，12．94），P<0.000 01]。

3 討論

本系統(tǒng)評價顯示第一秒末用力呼氣量FEV1、第一秒末用力呼氣量與用力肺活量的比值FEV1/FVC%、動脈血氧分壓PaO2、總有效率等相關(guān)數(shù)據(jù)治療組均優(yōu)于對照組，即可說明百令膠囊合其他藥物聯(lián)合治療支氣管哮喘的療效優(yōu)于其他藥物的單獨使用，且未見有嚴重不良反應的報道。可說明百令膠囊能有效改善肺功能、控制哮喘癥狀，是一種相對安全的治療方法，在臨床上有廣闊的應用前景。

雖然本系統(tǒng)評價納入的7個RCT都對干預前年齡、性別、病情程度等因素進行了基線一致性分析，治療和對照組具有可比性，但納入研究仍存在以下局限性：3篇RCT沒有描述其排除標準；本次篩選所得的7個RCT均未提及對實施者、參與者、結(jié)果測評者實施雙盲。這些局限性均可能對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響，從而降低結(jié)論的可靠性。