二甲雙胍在皮膚科的臨床應用

姚利坤

二甲雙胍(metformin)是最常用的口服降糖藥，它通過增加肌肉、脂肪等外周組織對胰島素的敏感性而促進葡萄糖攝取和利用，還可通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)依賴和非依賴途徑抑制核因子κB(NFκB)而發(fā)揮抗炎作用[1]，以及通過增加GLP-1分泌和GLP-1受體表達，減少卵巢和腎上腺生成雄激素[2]?；谏鲜鲎饔?，近年來二甲雙胍被嘗試用于治療多種皮膚病，本文總結了其在皮膚科的臨床應用進展。

1 婦女多毛癥

婦女多毛癥(hirsutism)指的是婦女軀體雄激素依賴區(qū)域的終毛過度生長或毛發(fā)分布模式呈男性型，特別是嘴唇、頦部和前胸，本病可為特發(fā)性，但更常伴有高雄激素狀態(tài)如多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome)或產雄激素的內臟腫瘤。多囊卵巢綜合征是一種卵巢功能障礙綜合征，臨床表現為月經不調、內分泌功能紊亂、高雄激素血癥、痤瘡和卵巢多囊性改變。Kumar等[3]開展的一項隨機對照試驗采用二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，在1個月內逐漸加量，最大劑量2000 mg/d)或二甲雙胍聯合口服避孕藥治療多囊卵巢綜合征，服藥6個月后，Ferriman-Gallwey多毛癥評分與基線相比均顯著降低，所有患者均未發(fā)生顯著的不良反應。一項Meta分析顯示二甲雙胍與口服避孕藥治療婦女多毛癥的療效相似[4]。Cahill等[5]的系統(tǒng)評價認為在同時采取低能量飲食/運動干預的多囊卵巢綜合征婦女中，二甲雙胍在減輕多毛癥方面的療效并不優(yōu)于安慰劑。這些結果提示二甲雙胍通過影響能量代謝和性激素紊亂發(fā)揮調節(jié)毛發(fā)生長的作用。

2 尋常性痤瘡

尋常性痤瘡(acne vulgaris)是累及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，主要發(fā)病機制包括毛囊皮脂腺導管異常角化、皮脂腺分泌亢進、痤瘡丙酸桿菌增殖和免疫系統(tǒng)活性改變[6]。在多囊卵巢綜合征患者中，痤瘡的患病率約為15%～30%，它與胰島素抵抗相關，治療干預包括生活方式調整、胰島素增敏劑、口服避孕藥等[7]，Meta分析顯示，二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征婦女痤瘡損害的療效與口服避孕藥相似[4]。

另外，病例-對照研究顯示不伴有多囊卵巢綜合征的女性痤瘡與胰島素抵抗之間也存在相關性，這種關聯與高雄激素血癥無關[8]，另一項研究顯示尋常性痤瘡患者食物升糖指數、血糖負荷顯著高于對照組[9]。Lee等前瞻性評價了二甲雙胍(850 mg/d)聯合外用過氧化苯甲酰和口服四環(huán)素(250 mg，日2次)治療中重度尋常性痤瘡的療效，治療12周后，采用研究者整體評估評分進行評價，聯合治療組的治療成功率(66.7%)顯著高于僅外用過氧化苯甲酰和口服四環(huán)素組(43.2%)，在二甲雙胍組31.7%的患者中報道了胃腸道癥狀[7]。Fabbrocini等[10]在伴有血脂障礙、空腹血糖升高、肥胖等代謝異常的中重度男性痤瘡患者中評價了二甲雙胍(500 mg，日2次)、低熱量飲食聯合痤瘡對癥治療(溫和清潔劑以及含壬二酸和煙酰胺乳膏)的療效，治療6個月后，采用痤瘡綜合分級系統(tǒng)(global acne grading system，GAGS)評估痤瘡的嚴重度，顯示二甲雙胍組的評分顯著降低而對照組未顯著改善，未報告二甲雙胍相關性不良反應。

上述臨床證據顯示，二甲雙胍對于伴有或不伴多囊卵巢綜合征的尋常性痤瘡均有療效，尤其是合并代謝異常的患者。

3 化膿性汗腺炎

化膿性汗腺炎(hidradenitis supprativa)是一種慢性化膿性皮膚病，臨床特征為深在的觸痛性皮下結節(jié)伴纖維化和廣泛的竇道形成，病情反復，主要累及大汗腺分布區(qū)，嚴重時可致殘，治療極為困難。Verdolini等[11]開展的一項開放性研究采用二甲雙胍(1000～1500 mg/d)治療25例化膿性汗腺炎患者6個月，結果顯示18例患者的Sartorius評分顯著降低，16例的皮膚病生活質量量表評分(DLQI)也顯著降低，患者耐受性良好，僅少數出現消化系統(tǒng)不適。目前，在26例患者中實施的一項開放性非隨機試驗正在進行，該試驗的主要結局為治療24周后Sartorius評分相對于基線的變化[1]。最近，Khandalavala等[12]報道了一例18歲女性患有致殘的進行性瘢痕性化膿性汗腺炎8年，并伴有肥胖、貧血、白細胞增多、低蛋白血癥和肝酶升高，在采用二甲雙胍、利拉魯肽、氨苯砜和非那雄胺聯合方案治療3年后，病情得以控制，發(fā)作的嚴重度和持續(xù)時間顯著降低，已持續(xù)6個月未再出現新皮損，患者恢復正常生活。二甲雙胍治療化膿性汗腺炎的療效可能與減輕胰島素抵抗和抗雄激素作用有關，可作為長期大劑量抗生素治療的替代療法。

4 黑棘皮病

黑棘皮病(acanthosis nigricans)是一種以腋窩、腹股溝和頸后等皺褶部位天鵝絨樣色素沉著斑塊為特征的皮膚病，病因復雜，包括胰島素抵抗、藥物、遺傳和惡性腫瘤，其中最常見的是胰島素抵抗。二甲雙胍、羅格列酮、維A酸類均被嘗試用于治療與胰島素抵抗和肥胖相關的黑棘皮病。Bellot-Rojas等[13]在30例伴有肥胖的黑棘皮病患者中開展的一項前瞻性隨機臨床試驗采用二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，每周增加500 mg至最大劑量1500 mg/d)或羅格列酮(4 mg/d)治療12周，結果顯示兩種藥物均未減輕皮損的嚴重度評分，但二甲雙胍組57%的患者和羅格列酮組46%的患者皮損質地評分改善，二甲雙胍組最常見的不良事件為輕度一過性惡心、腹脹和腹瀉。近期，一例伴有肥胖和胰島素抵抗的15歲男性泛發(fā)性黑棘皮病患者接受了二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，逐漸加量至1500 mg/d)治療2年后黑棘皮病損害完全消退[14]。

5 銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種慢性復發(fā)性紅斑鱗屑性皮膚病，已證實銀屑病患者中代謝綜合征、肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率顯著高于一般人群[15,16]。越來越多的證據顯示雙胍類、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、二肽基肽酶-4抑制劑、噻唑啉二酮類等多種降糖藥治療對控制銀屑病有益[17]。Singh等[18]在伴有代謝綜合征的銀屑病患者中實施了一項平行組隨機臨床試驗，評價了胰島素增敏劑二甲雙胍(1000 mg/d)或吡格列酮(30 mg/d)聯合外用5%煤焦油軟膏治療12周的療效和安全性，結果顯示與安慰劑相比，二甲雙胍和吡格列酮均顯著改善了銀屑病面積和嚴重度指數(PASI)、銀屑病嚴重程度指數(ESI)以及醫(yī)生整體評估(PGA)評分，同時改善了代謝綜合征的指標，組間比較還發(fā)現二甲雙胍組PASI、ESI和PGA評分降低75%以上的患者比例顯著高于吡格列酮組。三組的不良事件特征無差異，二甲雙胍組的21例患者中有1例發(fā)生了低血糖癥。在另一項研究中，Singh檢驗了二甲雙胍(1000 mg/d)或安慰劑聯合甲氨蝶呤(10～30 mg/w)和葉酸口服12周治療伴代謝綜合征的銀屑病中的療效，結果顯示二甲雙胍組的ESI評分改善顯著大于安慰劑組，但PASI和PGA評分無差異[19]。因此，對于合并代謝綜合征或其組分，或對免疫抑制劑有禁忌癥的銀屑病患者可考慮使用二甲雙胍治療。

6 皮膚惡性腫瘤

回顧性研究發(fā)現接受二甲雙胍治療的糖尿病患者與使用其他降糖藥者相比更少患癌癥，二甲雙胍對許多類型的癌癥具有抗腫瘤作用，長期服用可使前列腺癌發(fā)病率降低34%，乳腺癌發(fā)病率降低56%[20]。二甲雙胍的抗腫瘤作用被認為與調節(jié)LKB1/AMPL途徑而限制蛋白合成和細胞增殖有關。目前檢驗二甲雙胍治療不同類型癌癥的注冊臨床試驗多達300余項[20]。

黑素瘤(melanoma)是最具有侵襲性的皮膚惡性腫瘤，極易轉移而預后不良。盡管新型靶向療法如BRAF抑制劑、MEK抑制劑、PD-1治療提高了患者的客觀緩解率，本病仍存在巨大的未滿足醫(yī)學需求。二甲雙胍聯合BRAF抑制劑威羅菲尼治療黑素瘤的研究取得了令人鼓舞的結果，兩者具有誘導黑素瘤細胞死亡的協(xié)同作用，還有研究顯示二甲雙胍可增強順鉑對黑素瘤細胞的毒性[20]。Afzal等[21]實施一項回顧性研究比較了免疫檢查點抑制劑(伊匹單抗、納武單抗和/或派姆單抗)聯合二甲雙胍(劑量范圍為500～1000 mg，日2次)與僅使用免疫檢查點抑制劑治療轉移性黑素瘤的療效，結果顯示二甲雙胍組的新轉移部位數目顯著更少，并且客觀緩解率和疾病控制率更高，中位總生存期和無進展生存期更長，但差異未達到統(tǒng)計學顯著性。Montaudié等[22]前瞻性檢驗了二甲雙胍(1000 mg，日3次)對一線治療(化療或BRAF抑制劑)后出現進展的轉移性黑素瘤的療效，治療6個月后，無患者獲得完全緩解或部分緩解，客觀緩解率為0。上述結果提示二甲雙胍治療黑素瘤的優(yōu)勢可能在于與免疫檢查點抑制劑聯合使用時發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，單獨使用并不足以誘導緩解。

Curry等[23]在新診斷的頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)患者中實施了一項臨床試驗，30例患者在術前接受了二甲雙胍(1000 mg，日2次)治療≥9天(平均13.6天)，結果顯示與治療前標本相比，二甲雙胍治療后的腫瘤標本中CD8+效應T細胞和FoxP3+調節(jié)T細胞浸潤顯著增加，提示二甲雙胍對該類型癌癥具有免疫調節(jié)作用。

7 發(fā)疹性黃瘤

發(fā)疹性黃瘤(eruptive xanthomas)由脂質在皮下組織內沉積所致，患者常伴I、VI和V型血脂障礙，臨床表現為直徑2～5 mm的泛發(fā)性黃色小丘疹，本病與代謝綜合征顯著相關[24]。文獻報道一例65歲伴有繼發(fā)性高脂血癥和2a型糖尿病的男性患者雙前臂發(fā)生了發(fā)疹性黃瘤，該患者接受了低脂肪、無糖飲食以及苯扎貝特和二甲雙胍(500 mg/d)治療，皮損在6個月內消退。二甲雙胍通過活化肝細胞中的AMPK，抑制乙酰輔酶A羧化酶的活性，從而降低脂肪合成酶的表達，可能有助于誘導發(fā)疹性黃瘤消退[25]。

8 結語

綜上所述，本文總結了二甲雙胍在皮膚科的臨床應用現狀，其中有些證據尚不充分，需要大樣本試驗進一步證實。另外，多數研究中采用的劑量參考了二甲雙胍治療糖尿病的劑量范圍，未來還需要對特定疾病的最適劑量和劑型進行探索。