難治性白癜風(fēng)的治療進(jìn)展

李 曼 王利娟 趙明福 張艷坤 丁曉嵐 徐前喜 杜 娟

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性色素脫失性疾病，臨床表現(xiàn)為無癥狀的皮膚黏膜白斑，常發(fā)生于頭面部及肢端等摩擦部位。根據(jù)我國六省市白癜風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國白癜風(fēng)的患病率為0.56%[1]，雖然此病無自覺癥狀，但色素脫失常影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)造成嚴(yán)重的精神負(fù)擔(dān)。

國內(nèi)外指南均提出白癜風(fēng)的治療目標(biāo)為控制皮損發(fā)展、促進(jìn)白斑復(fù)色。中國的《白癜風(fēng)診療共識(shí)(2014版)》提出根據(jù)患者疾病分期、型別、皮損面積、部位、年齡、病程等因素制定有效、合理方案，然而有些患者的皮損遵循共識(shí)依然不能控制或復(fù)色，如特殊部位白斑(黏膜及薄嫩部位、毛發(fā)部位、肢端部位)、大面積白斑和殘留不規(guī)則白斑等。2013年黃海艷等[2]曾對(duì)特殊部位白癜風(fēng)治療進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，而近年來白癜風(fēng)治療方法發(fā)展迅猛，本文即針對(duì)近年來難治性白癜風(fēng)的治療新進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在為臨床醫(yī)生治療難治性白癜風(fēng)提供更多的選擇。

1 黏膜及薄嫩部位白癜風(fēng)

1.1 口唇部位 口唇部位白癜風(fēng)首選外用藥治療，常用外用藥包括0.1%或0.03%他克莫司、1%吡美莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，0.025%前列腺素E2凝膠等。對(duì)于唇部藥物治療無效的穩(wěn)定期患者可以考慮手術(shù)治療。唇部大面積白斑可采用負(fù)壓吸皰法，小面積白斑可行鉆孔移植，累及下唇內(nèi)側(cè)1/3以下的白癜風(fēng)患者可行局部切除縫合術(shù)或黏膜皮瓣推進(jìn)術(shù)。

1.1.1 局部切除加縫合 Shilpa等[3]對(duì)30例累及下唇內(nèi)側(cè)1/3的白癜風(fēng)患者行局部切除縫合術(shù)，術(shù)后隨訪6個(gè)月，其中29例患者唇部形態(tài)恢復(fù)正常，僅1例白斑復(fù)發(fā)。

1.1.2 黏膜皮瓣推進(jìn)術(shù) 黏膜皮瓣推進(jìn)術(shù)是用于切除病變唇粘膜的常用術(shù)式，其術(shù)后不良反應(yīng)主要為唇部外翻以及皮瓣缺血壞死。Reddy等[4]首次將黏膜皮瓣推進(jìn)術(shù)用于治療唇部白癜風(fēng)患者，該患者術(shù)后皮瓣處復(fù)色及愈合良好，未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

1.1.3 紋身 唇部紋身是治療唇部白癜風(fēng)的一種安全、有效、美觀的方法，與此相關(guān)的不良反應(yīng)包括過敏性肉芽腫、假性淋巴瘤等。Francis等[5]對(duì)30例患有下唇白癜風(fēng)的患者進(jìn)行唇部紋身，100%患者對(duì)術(shù)后效果表示滿意，術(shù)后無不良反應(yīng)發(fā)生，27例患者完成術(shù)后1年隨訪，其中18例患者呈持久性復(fù)色。

1.2 生殖器部位 外陰部位白癜風(fēng)由于無毛發(fā)覆蓋，對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳。因此對(duì)于頑固且局部無殘留色素的外陰白斑，手術(shù)治療不失為一種安全有效的方法。

1.2.1 微小皮瓣移植術(shù) 微小皮瓣是經(jīng)由表皮或超薄皮片加工后形成的微小皮片。Gupta等[6]對(duì)4例男性外生殖器部位和1例女性外陰部位穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行局麻下微小皮瓣移植術(shù)，術(shù)后4周內(nèi)，復(fù)色程度達(dá)60%～70%，4個(gè)月后所有患者達(dá)到幾乎完全復(fù)色，無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.2 自體表皮培養(yǎng)移植 自體表皮培養(yǎng)移植術(shù)于1981年首次用于臨床，主要用于治療大面積燒傷和巨型黑素細(xì)胞痣的治療。Matsuzaki等[7]人用該方法治療兩例男性外生殖器部位白癜風(fēng)，分別達(dá)到100%及90%復(fù)色，無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.3 細(xì)胞移植 自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植及自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植均可用于外生殖器部位。Mulekar等[8]對(duì)3例女性外陰部位白癜風(fēng)患者進(jìn)行自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植，移植前1周予口服潑尼松龍0.5 mg/kg，共2周，防止磨削術(shù)帶來的真皮內(nèi)細(xì)胞過度損傷。術(shù)后隨訪6個(gè)月以上，所有患者達(dá)到幾乎全部復(fù)色。Li等[9]對(duì)兩例陰囊部位白癜風(fēng)患者進(jìn)行自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植，術(shù)后隨訪12個(gè)月以上，兩例患者白斑部位幾乎完全復(fù)色。但該技術(shù)現(xiàn)仍屬于實(shí)驗(yàn)階段，目前尚未在臨床中開展。

1.3 眼瞼部位 近年來發(fā)現(xiàn)前列腺素凝膠可用于眼瞼部位白癜風(fēng)治療。眼瞼部位血供豐富，因此同樣可應(yīng)用手術(shù)治療。

1.3.1 前列腺素凝膠 前列腺素F2a衍生物可以誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入生發(fā)期，同時(shí)刺激黑素生成[10]，Yadav等[11]報(bào)道1例12歲女孩，左上眼瞼外側(cè)睫毛部位出現(xiàn)白癜風(fēng)合并斑禿1個(gè)月，予前列腺素滴眼液每日一次外用，2個(gè)月后白斑和白色睫毛完全復(fù)色，治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.3.2 手術(shù)治療

1.3.2.1 睫毛移植 睫毛變白后毛發(fā)的復(fù)色困難，而且嚴(yán)重影響外觀。Chatterjee等[12]對(duì)15例睫毛變白的白癜風(fēng)患者進(jìn)行毛囊單位移植。隨訪6個(gè)月，15例患者中，僅1例效果不顯，1例復(fù)色程度達(dá)25%～50%，13例復(fù)色程度達(dá)75%～100%。術(shù)后常見不良反應(yīng)有局部淤青、眼瞼腫脹及瞼緣炎。因此睫毛移植是治療睫毛變白的一種可行且有效的方法。

1.3.2.2 超薄皮片移植 超薄皮片不含任何真皮的成分，皮片特點(diǎn)為超薄、半透明，超薄皮片移植術(shù)后結(jié)合NB-UVB照射治療反應(yīng)較好。Majid等[13]回顧性分析415例接受超薄皮片移植的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的復(fù)色情況及不良反應(yīng)，隨訪時(shí)間超過一年。其中眼瞼部位患者共22例，術(shù)后白斑幾乎完全復(fù)色，該方法的缺點(diǎn)是眼角部位用皮刀難以操作，不易固定。

1.3.2.3 自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植 Mulekar等[14]曾應(yīng)用該方法治療9例眼瞼白癜風(fēng)患者，其中4例對(duì)稱性眼瞼白癜風(fēng)患者復(fù)色程度達(dá)95%～100%。眼瞼部位作為受皮區(qū)，磨削時(shí)不易固定，Ashique等[15]人使用墊眼板插入眼瞼下方延伸眼眶周圍皮膚，然后用自動(dòng)磨皮刀對(duì)瞼緣部位進(jìn)行磨削，受皮區(qū)部位準(zhǔn)備徹底，后期復(fù)色效果更佳。

2 頭皮及眉毛部位

毛發(fā)部位白癜風(fēng)外用藥物治療可選擇前列腺素凝膠，此外5%米諾地爾溶液聯(lián)合他克莫司軟膏[16]治療頭皮白癜風(fēng)同樣安全有效，且患者依從性較好。毛發(fā)部位的表皮及毛囊單位體移植是治療白癜風(fēng)的有效方法。近年來，新的手術(shù)及移植方法層出不窮，為毛發(fā)部位移植提供了更廣闊的思路。

2.1 頭皮縮小術(shù) 頭皮毛發(fā)區(qū)(發(fā)際內(nèi))局限性白斑伴白發(fā)，可以采用頭皮縮小術(shù)，即直接切除術(shù)、分次切除或局部鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移等，方方等[17]對(duì)24例頭皮白癜風(fēng)患者較小白斑伴白發(fā)的區(qū)域進(jìn)行直接切除或分次切除，對(duì)11例頭皮白癜風(fēng)患者較大白斑伴白發(fā)的區(qū)域進(jìn)行局部鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)。其中21例痊愈，有效率達(dá)94.3%。

2.2 表皮移植術(shù) 表皮移植術(shù)可用于毛發(fā)部位白斑的治療，但因毛發(fā)持續(xù)性生長的特性，移植皮片常常在早期被頂起而不能成活，成活率底下。方方等[17]對(duì)表皮移植進(jìn)行了相應(yīng)的改造，所取皮片中央?yún)^(qū)進(jìn)行平行的劃割形成柵欄樣，周邊保持連續(xù)完整，形成有縫隙的游離皮片移植在受皮區(qū)。柵欄樣縫隙使得毛發(fā)有在縫隙中穿出生長的機(jī)會(huì)，表皮移植皮片與受區(qū)創(chuàng)面得以附貼固定，保證成活的條件，提高皮片的成活率，對(duì)35例毛發(fā)部位的白斑進(jìn)行改良的表皮移植術(shù)，術(shù)后有效率達(dá)94.3%。

2.3 毛囊單位提取術(shù)(Follicular unit extraction,FUE) 毛囊單位提取術(shù)目前廣泛用于脫發(fā)相關(guān)疾病的治療，但由于毛囊外毛根鞘內(nèi)存在未分化干細(xì)胞，因此可將其用于白癜風(fēng)的治療。Sacchidanand等[18]采用該技術(shù)治療一例白癜風(fēng)白毛患者(眉毛)，術(shù)后6個(gè)月白斑白毛完全復(fù)色，無術(shù)后不良反應(yīng)。

2.4 細(xì)胞移植 自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植及自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植均可以用于毛發(fā)白癜風(fēng)的治療。Gan等[19]回顧性分析13例行自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植的白癜風(fēng)伴有白發(fā)患者，術(shù)后隨訪9～12個(gè)月。91%患者復(fù)色程度達(dá)75%～100%。目前細(xì)胞懸液移植后毛發(fā)復(fù)色的原因尚不清楚，但有些人認(rèn)為與移植的黑素細(xì)胞反向遷移至毛球，或是由移植局部產(chǎn)生的細(xì)胞因子刺激毛球黑素生成引起[20]。Wu等[21]用自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植治療9歲女孩頭皮白癜風(fēng)，術(shù)后無并發(fā)癥。隨訪1年，白斑完全復(fù)色，大部分毛發(fā)變黑。

3 肢端及關(guān)節(jié)部位

肢端及關(guān)節(jié)部位治療首選外用藥物聯(lián)合光療。但肢端部位角質(zhì)層較厚，外用藥物通常難以滲透，因此選擇多種方式加速藥物的導(dǎo)入或手術(shù)治療為當(dāng)前治療肢端及關(guān)節(jié)部位白癜風(fēng)的主流。

3.1 藥物治療

3.1.1 他卡西醇 他卡西醇為維生素D3衍生物，常與NB-UVB聯(lián)合治療白癜風(fēng)。Sahu等[22]采用自身對(duì)照方法，對(duì)比他卡西醇和NB-UVB聯(lián)合及單用NB-UVB光療治療30例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的療效，其中肢端白癜風(fēng)6例。治療24周后，聯(lián)合治療組的平均復(fù)色程度(65%)高于光療組(52.5%)，不良反應(yīng)少見，主要為光療后的紅斑、水皰。

3.1.2 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是抑制細(xì)胞增長的藥物，最初用來治療瘢痕疙瘩和生殖器疣。Abd等[23]人采用自身對(duì)照法，對(duì)60例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者進(jìn)行治療。對(duì)照部位使用NB-UVB光療，實(shí)驗(yàn)部位予5-Fu皮內(nèi)注射后行NB-UVB光療，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組中27例四肢關(guān)節(jié)部位白癜風(fēng)患者復(fù)色程度達(dá)75%～100%，對(duì)照組為0～25%。而對(duì)肢端型白癜風(fēng)患者，兩組均無明顯復(fù)色。無系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為注射后局部疼痛。

3.2 手術(shù)治療 Singh等[24]對(duì)自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植及外毛根鞘細(xì)胞懸液移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)進(jìn)行對(duì)比。30例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，47處白斑，隨機(jī)分成兩組，分別進(jìn)行兩種移植術(shù)，術(shù)后隨訪16周。結(jié)果兩種方法均實(shí)現(xiàn)了良好復(fù)色，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種方法皆為治療白癜風(fēng)的可行、安全有效的手段。

3.3 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥物及光療 CO2點(diǎn)陣激光可以增加外用藥物的滲透，近年來CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥及光療治療肢端部位白癜風(fēng)的方法層出不窮，主要外用藥物包括外用激素、水楊酸及5-氟尿嘧啶等。

3.3.1 CO2激光聯(lián)合外用激素、NB-UVB Vachiramon等[25]對(duì)27例肢端型白癜風(fēng)患者進(jìn)行自身對(duì)照觀察研究，對(duì)照組予NB-UVB光療(1周2次，共20次)聯(lián)合丙酸氯倍他索，實(shí)驗(yàn)組予CO2點(diǎn)陣激光(1周1次，共10次)聯(lián)合NB-UVB、丙酸氯倍他索治療，治療后隨訪12周。實(shí)驗(yàn)組中6例患者達(dá)50%以上復(fù)色，對(duì)照組1例患者達(dá)50%復(fù)色，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3.2 CO2激光聯(lián)合倍他米松、水楊酸 水楊酸是有機(jī)酸，可以減少角質(zhì)細(xì)胞間的粘連，促進(jìn)藥物滲透。Cunha等[26]對(duì)4例肢端型白癜風(fēng)進(jìn)行雙手自身對(duì)照觀察，對(duì)照組外用0.05%倍他米松及2.0%水楊酸，實(shí)驗(yàn)組采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合0.05%倍他米松及2%水楊酸治療。實(shí)驗(yàn)組患者白斑均有不同程度復(fù)色，其中1例復(fù)色程度超過75%，。而對(duì)照組幾乎無復(fù)色。

3.3.3 CO2激光聯(lián)合5-氟尿嘧啶 Mohamed等[27]將68例肢端型白癜風(fēng)患者隨機(jī)分成三組，分別應(yīng)用5-氟尿嘧啶及CO2激光，及CO2激光后外用5-氟尿嘧啶治療。5個(gè)月后，聯(lián)合治療組49.8%皮損復(fù)色程度達(dá)75%～100%，6.1%皮損復(fù)色程度達(dá)50%～75%。外用5-氟尿嘧啶的區(qū)域有輕微疼痛、瘙癢、短暫的色素過度等暫時(shí)性不良反應(yīng)。

4 大面積白斑

4.1 藥物治療

4.1.1 黑素細(xì)胞刺激素聯(lián)合光療 黑素細(xì)胞刺激素(a-MSH)可以促進(jìn)成黑素細(xì)胞分化、增殖，促進(jìn)黑素生成。阿法諾肽是a-MSH的衍生物，其穩(wěn)定性好，作用持續(xù)時(shí)間長。Grimes等[28]利用阿法諾肽與NB-UVB光療聯(lián)合治療大面積白癜風(fēng)患者共四例，其白斑面積占體表面積15%～50%。治療4個(gè)月后，有4例患者復(fù)色程度超過50%，其中2例復(fù)色程度達(dá)90%及75%。治療期間主要不良反應(yīng)為惡心、頭痛、頭暈、疲勞。

4.2 手術(shù)治療

4.2.1 表皮微小皮片移植 Purschke等[29]發(fā)明兩種方法來創(chuàng)造微小皮瓣，一種方法為將1 cm2水皰用網(wǎng)格分割成500片，然后轉(zhuǎn)移至彈性膠敷料上，以1∶9面積覆蓋受皮區(qū)；另一種方法為25 cm2的不銹鋼板，其內(nèi)有100個(gè)微孔，直徑1.5 mm，通過該孔板可以吸起100個(gè)小水皰，進(jìn)行表皮移植，其兩種方式的主要優(yōu)勢(shì)為可以簡單自動(dòng)化的收獲和處理表皮，覆蓋較大的受皮區(qū)，同時(shí)對(duì)供皮區(qū)創(chuàng)傷可以達(dá)到最小，適用于大面積白斑的移植治療，但目前仍需要前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效性及安全性。

4.2.2 細(xì)胞移植 細(xì)胞移植的主要優(yōu)勢(shì)在于小面積供皮區(qū)域可覆蓋5～10倍受皮區(qū)，因此常用于頑固性大面積白斑治療。國外白癜風(fēng)外科治療綜述中建議對(duì)于大面積白斑應(yīng)使用培養(yǎng)或非培養(yǎng)細(xì)胞懸液移植，但即使如此，仍不建議單次移植面積超過200～250 cm2[30]。

4.2.2.1 自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植 Singh等[24]對(duì)自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植及外毛根鞘細(xì)胞懸液移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)進(jìn)行對(duì)比。30例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，47處白斑，隨機(jī)分成兩組，分別進(jìn)行兩種移植術(shù)，術(shù)后隨訪16周。結(jié)果兩種方法均實(shí)現(xiàn)了良好復(fù)色，但患者普遍對(duì)自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植效果滿意。

4.2.2.2 自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植 Verma等[31]采用隨機(jī)對(duì)照法，對(duì)30例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者分別進(jìn)行自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植和自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植治療，隨訪3～6個(gè)月。結(jié)果66.7%的尋常型白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植(Cultured melanocyte transplantation, CMT)術(shù)后復(fù)色程度達(dá)70%，非培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植(Non-cultured epidermal cell transplantation, NCECS)術(shù)后除3例尋常型患者復(fù)色程度達(dá)57.83%、81.25%和86.6%外，余復(fù)色程度均小于40%。證實(shí)CMT術(shù)后復(fù)色效果好于NCECS。

4.3 脫色治療 對(duì)于復(fù)色失敗、全身白斑面積超過60%，且面部、雙手部位廣泛性脫色的患者推薦脫色治療。予20%～40%對(duì)芐氧基苯酚(莫諾苯宗)每日兩次外用3～12個(gè)月[32,33]，主要不良反應(yīng)為皮膚刺激、接觸性皮炎等。

5 殘留點(diǎn)線狀白斑

對(duì)于治療后的殘留點(diǎn)線狀白斑常采用微小皮膚鉆孔移植，可避免供皮區(qū)形成鵝卵石樣外觀，省時(shí)、易操作，且適用于皮膚任何部位，尤其是指趾、掌跖部位及殘留、頑固性白斑。Mapar等[34]對(duì)比微小鉆孔移植與毛發(fā)移植的療效性和安全性，選擇25例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，治療后隨訪6個(gè)月，微小鉆孔移植達(dá)72%復(fù)色,毛發(fā)移植患者達(dá)68%復(fù)色，提示兩種移植術(shù)均獲得良好療效。該微笑鉆孔移植方法的缺點(diǎn)為治療面積受限，移植皮片不均勻可造成術(shù)后表皮明顯突起，但一般可自行恢復(fù)平整。

綜上所述，在黏膜及薄嫩部位白斑建議首選外用藥物，頑固性白斑建議采用表皮及細(xì)胞移植術(shù)。毛發(fā)部位白斑外用藥物無效時(shí)，可采用頭皮縮小術(shù)、改良后的表皮移植術(shù)及單體式毛囊單位移植。肢端及關(guān)節(jié)部位因其角質(zhì)層較厚，因此可以聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光加速外用藥物的導(dǎo)入。大面積白斑首選光療及手術(shù)，其中又以自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植最佳。對(duì)于殘留點(diǎn)線狀白斑可采用微小皮膚鉆孔移植術(shù)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有許多新的藥物、手術(shù)、激光、生物制劑及聯(lián)合治療手段為難治性白癜風(fēng)治療提供新的思路。近年來， CO2點(diǎn)陣激光在難治性肢端白癜風(fēng)中表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)外科手術(shù)移植治療發(fā)展迅速，新的手術(shù)方法可以在難治性白癜風(fēng)的治療中大顯身手。