泛發(fā)性膿皰型銀屑病120例臨床分析

俞韶華 駱志成

膿皰型銀屑病是銀屑病的一種少見而嚴重的特殊類型，在所有銀屑病患者中所占比小于1%[1]，根據(jù)其皮損特點可分為泛發(fā)型(GPP)及局限性(localized pustular psoriasis，LPP)型兩種[2]。本病可以發(fā)生在有或無尋常型銀屑病史的患者[3]，通常周期性復發(fā)且預后較差。本研究對2010年1月至2018年10月在蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科確診并住院的120例GPP患者的臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

將患者按住院年齡分為兒童組(≤14歲)和成人組(>14歲)。兒童組22例(男15例，女7例；共住院25次)，發(fā)病年齡(9.32±4.80)歲，住院年齡(10.24±3.42)歲；成人組98例(男48例，女50例；共住院121次)，住院年齡(43.04±14.90)歲，發(fā)病年齡(39.95±16.24)歲。兩組患者的性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.657，P=0.103)。

按照患者既往有無PV病史將患者分為既往有PV病史的GPP患者(GPPPSO+)95例(男51例，女44例；共住院113次)，發(fā)病年齡為(36.34±18.67)歲，住院年齡為(38.17±17.92)歲，由PV轉(zhuǎn)化為GPP時間為(8.33±8.28)年。無PV病史的GPP患者(GPPPSO-)25例(男12例，女13例，共住院33次)，發(fā)病年齡為(25.16±18.09)歲，住院年齡為(35.06±19.99)歲；這些患者中初發(fā)為GPP者23例，初發(fā)為掌跖膿皰病者2例。兩組患者的性別構(gòu)成無顯著差異(χ2=0.256，P=0.613)。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法 分析兩組性別、發(fā)病年齡、誘因、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病部位、伴發(fā)疾病、伴發(fā)癥狀及體征、實驗室檢查、治療方法、療效及不良反應(yīng)等。

1.2.2 治療藥物、劑量及方案 藥物、劑量：阿維A：成人20～50 mg/d，兒童0.50～0.75 mg/(kg·d)(劑量≤20mg/d)。環(huán)孢素：3～5 mg/(kg·d)，分2次口服。糖皮質(zhì)激素：相當于潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)，靜脈滴注或口服。雷公藤多甙：0.5～1.0 mg/(kg·d)，分3次口服。白芍總苷：600 mg/次，每天3次口服。一般治療：所有患者根據(jù)病情給予抗生素：頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素，根據(jù)抗菌譜及藥敏結(jié)果選擇給藥；所有患者給予補液、維持電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、外用糖皮質(zhì)激素類藥膏等治療；發(fā)熱患者給予非甾體類抗炎藥物如布洛芬；低蛋白血癥患者靜脈輸注白蛋白治療。

治療方案分組: A 組予阿維 A；B 組予阿維 A 加白芍總苷；C 組予環(huán)孢素；D 組環(huán)孢素加白芍總苷；E 組予白芍總苷；F 組予糖皮質(zhì)激素治療，G 組予阿維A加糖皮質(zhì)激素；H 組予雷公藤多甙；I組予一般對癥治療；J組患者為單用阿維A或者環(huán)孢素控制不佳后兩種藥物聯(lián)合治療。

1.2.3 療效判斷標準 痊愈：膿皰完全消退，紅斑、鱗屑等基本消退。顯效：膿皰完全消退，紅斑、鱗屑等消退>75%。良效：膿皰部分消退，紅斑、鱗屑消退50%～75%。無效：膿皰無明顯消退，紅斑、鱗屑消退<50%。

2 結(jié)果

2.1 總體

2.1.1 初發(fā)部位 120例患者，初發(fā)頭面部16例；初發(fā)四肢38例；初發(fā)手部4例；初發(fā)軀干部25例；初發(fā)頸部3例；初發(fā)股部2例；初次發(fā)病即驟發(fā)全身32例。

2.1.2 癥狀及體征及伴發(fā)疾病 癥狀體征：發(fā)熱77例；頭皮受累37例；甲損害21例；關(guān)節(jié)疼痛腫脹7例；溝狀舌9例；束狀發(fā)13例；雙下肢水腫 8例；GPP和PV皮損同時存在的患者41例。

發(fā)熱情況：所有患者中用藥后發(fā)熱人數(shù)為77例(52.74%，兒童17例；成人60例)；用藥后平均發(fā)熱天數(shù)為(4.29±2.54)天，用藥后最高溫度為(38.54±0.71)℃。對這些用藥后仍發(fā)熱的77例患者的住院年齡、住院時間、膿皰消退時間、發(fā)熱時間、發(fā)熱溫度采用Pearson相關(guān)性分析：顯著性(P)小于0.05，變量間存在顯著相關(guān)性；相關(guān)系數(shù)R表示兩組數(shù)據(jù)的相關(guān)性大小(R越大，相關(guān)性越大)。所得結(jié)果見表1。

由表1可得：患者的用藥后發(fā)熱最高溫度和發(fā)熱時間呈正的強相關(guān)(P=0.000，R=0.630)，和膿皰消退時間呈中等的正相關(guān)(P=0.000，R=0.450)，和住院時間呈弱的正相關(guān)(P=0.003,R=0.337)；用藥后發(fā)熱時間和膿皰消退時間呈正的強相關(guān)(P=0.000，R=0.662),和住院時間呈中等的正相關(guān)(P=0.000，R=0.507)，故患者的用藥后發(fā)熱最高溫度、發(fā)熱時間和病情嚴重程度密切相關(guān)。

伴發(fā)疾?。?20例患者心臟有傳導系異常者7例；脾大者6例；高血壓者8例；COPD者4例；2型糖尿病9例；冠心病2例；腎囊腫4例；膽囊炎4例；膽囊結(jié)石3例；膽囊息肉2例；乙肝8例；丙肝1例；脂肪肝9例；合并診斷為關(guān)節(jié)銀3例；甲癬3例；腳癬4例；入院后明確診斷抑郁狀態(tài)2例；1例合并腦梗死后遺癥；1例患者合并多形紅斑；1例患者合并皮肌炎；1例患者合并帶狀皰疹。

2.1.3 發(fā)病季節(jié) 所有120例患者住院146次，住院季節(jié)為春47次(32.19%)；夏28次(19.18%)；秋33次(22.60%)；冬38次(26.02%)；春冬季節(jié)發(fā)病較多。

2.1.4 發(fā)病誘因 120例患者146次住院，誘因：46例感冒，14例為糖皮質(zhì)激素減量或停用，6例勞累，3例為手術(shù)或外傷后；9例為阿維A不規(guī)律用藥；2例懷孕后出現(xiàn)GPP；1例服用安眠藥過量鹽酸曲唑酮片后；7例服用中藥或不明成分藥物后誘發(fā)GPP；4例外界物理刺激或外用藥物刺激后出現(xiàn)GPP；2例飲酒、食用海鮮后；1例月經(jīng)期間病情加重。

2.1.5 實驗室檢查結(jié)果 實驗室化驗檢查結(jié)果見表2～4。27例患者行皮膚組織病理檢查:組織病理可見角化過度伴角化不全，中性粒細胞在表皮內(nèi)聚集形成Kogoj海綿狀膿皰；真皮淺層及真皮乳頭血管擴張,血管周圍見淋巴細胞、組織細胞及中性粒細胞浸潤。5例患者HLA-B27陽性。細菌學檢查：一共對81例患者行分泌物培養(yǎng)，9例金黃色葡萄球菌，4例表皮葡萄球菌；2例B群溶血性鏈球菌。75例患者行咽拭子，4例金黃色葡萄球菌，3例肺炎克雷伯，2例白假絲酵母菌，1例副流感嗜血桿菌，1例鮑曼不動桿菌,1例溶血性葡萄球菌。27例行血培養(yǎng)，4例表皮葡萄球菌，1例溶血性葡萄球菌，1例頭狀葡萄球菌，1例人葡萄球菌，1例銅綠假單胞菌。對9例患者行中段尿培養(yǎng)，3例培養(yǎng)出大腸埃希菌。

表1 發(fā)熱患者的發(fā)病年齡、住院時間、膿皰消退時間、用藥后發(fā)熱情況間的Pearson相關(guān)性分析表

表2 兒童組及成人組GPP患者實驗室檢查分析

表3 GPPpso+及GPPpso-患者實驗室檢查分析

表4 低鈣和非低鈣患者實驗室檢查分析

注：單元格期望計數(shù)(T)，1≤T<5，進行連續(xù)校正后取值；單元格計數(shù)為0者，采用Fisher確切概率法。

2.2 分組比較

2.2.2 GPPPSO+和GPPPSO-患者 GPPPSO+和GPPPSO-患者發(fā)病季節(jié)無顯著差異(χ2=2.806，P=0.423)。兩組患者均以上感和藥物誘發(fā)。其中GPPPSO-患者以感冒誘發(fā)(45.45%)(χ2=3.844；P=0.050)為主，GPPPSO+患者主要由藥物(28.32%)(χ2=5.181；P=0.023)誘發(fā)為主。GPPPSO-初發(fā)病年齡(25.16±18.09)歲早于GPPPSO+患者(36.75±18.57)歲。GPPPSO-患者住院時間(11.94±5.50)天，膿皰消退時間(8.03±4.25)天均明顯長于GPPPSO+患者住院時間(10.44±3.13)天(t=-1.997，P=0.048)，膿皰消退時間(5.85±2.08)天(t=-4.052，P=0.000)。GPPPSO+患的者發(fā)熱率(59例，52.21%)與GPPPSO-患者發(fā)熱率(18例，54.55%)無明顯差異(χ2=0.56，P=0.813)，但是GPPPSO-患者用藥后發(fā)熱時間(6.00±2.97)天長于GPPPSO+患者(3.78±2.18)天(t=-3.459，P=0.001)，用藥后發(fā)熱最高發(fā)熱溫度(38.86±0.65)℃高于GPPPSO+患者(38.45±0.70)℃(t=-2.181，P=0.032)。兩組患者化驗檢查的比較見表3：GPPPSO-患者出現(xiàn)WBC升高者多于GPPPSO+患者(χ2=4.587；P=0.032)。

2.2.3 低鈣組和非低鈣組患者 將患者分為低鈣組和非低鈣組，低鈣組患者為入院檢查或住院后復查血鈣降低。低鈣組患者41例，非低鈣組105例。低鈣組住院時間(10.98±4.03)天，長于非低鈣組住院時間(10.71±3.76)天，但差異無統(tǒng)計學意義(t=0.370，P=0.712)；膿皰消退時間(7.23±3.50)天，長于非低鈣組(6.08±2.58)天(t=2.212，P=0.029)；發(fā)熱率(28例，68.29%)大于非低鈣組(49例，46.67%)(P=0.019，χ2=5.533)，用藥后發(fā)熱時間(4.96±2.80)天長于非低鈣(3.88±2.34)天，但差異無統(tǒng)計學意義(t=1.824，P=0.072)；用藥后發(fā)熱溫度(38.82±0.66)℃高于非低鈣組(38.38±0.69)℃(t=2.771，P=0.007)。兩組患者的化驗檢查比較見表4：低鈣組患者CRP升高概率大于非低鈣患者；出現(xiàn)低鉀的概率大于非大概患者；出現(xiàn)早期血脂異常的概率大于非低鈣患者；出現(xiàn)低蛋白的概率大于非低鈣患者；出現(xiàn)肝功能異常的概率大于非低鈣患者；出現(xiàn)貧血的概率大于非低鈣患者。

2.3 治療方案、療效及不良反應(yīng)

2.3.1 治療方案及療效 對這120例患者的146次住院用藥方案進行歸納分析，得表5。其中，阿維A和阿維A聯(lián)合白芍總苷治療GPP患者共125例，有效患者共103例，有效率達89.57%。阿維A治療GPP療效確切。

2.3.2 藥物不良反應(yīng) 122例患者使用阿維A治療，有20例出現(xiàn)口唇干燥，21例出現(xiàn)血脂(TG)升高，6例出現(xiàn)ALT升高；3例患者因院外長期使用激素出現(xiàn)滿月臉、水牛背、骨質(zhì)疏松等。

3 討論

本組研究表明，男性發(fā)病率略高于女性(1∶0.90)，與與金彩云等[5]報道一致。男性發(fā)病年齡大于女性，與牛潤亭等[6]的研究一致。從總體上分析，所有患者冬春季節(jié)發(fā)病較多，這與尋常型銀屑病患者一致，但是成人好發(fā)于春冬季，兒童好發(fā)于夏季。

表5 GPP患者治療方案及療效

GPP誘發(fā)因素較多，本組患者誘因多種多樣，其中，男性由上感誘發(fā)(41.50%)的概率大于女性(18.75%)。兒童患者以上感(52.00%)為主要誘發(fā)因素，多于成人(27.27%)患者；成人患者以上感(27.27%)和藥物(25.62%)為主要誘因，成人GPPPSO-患者以感冒誘發(fā)(45.45%)為主，成人GPPPSO+患者以藥物(30.30%)誘發(fā)為主，與武瀟琪等[7]的研究一致。

GPP臨床常表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上多發(fā)的針尖至粟粒大無菌性膿皰，膿皰可融合為膿湖，常伴有發(fā)熱、乏力、白細胞升高及低鈣血癥、低蛋白血癥[8]等。對于患者的化驗檢查，有研究表明，外周血白細胞/中性粒細胞計數(shù)、CRP、ESR可作為評價GPP嚴重程度的指標[9，10]。牛潤亭等[6]發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱和WBC增多與病情一致。對于發(fā)熱與病情嚴重程度的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)患者的發(fā)熱時間和發(fā)熱溫度與膿皰消退時間和住院時間呈正相關(guān)，故患者轉(zhuǎn)的發(fā)熱程度和患者的病情嚴重程度密切相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。此外，對GPP患者化驗檢查時發(fā)現(xiàn)低鈣血癥出現(xiàn)較正常人群偏高，本組研究中，低鈣組患者住院年齡大于非低鈣組患者，且低鈣組患者發(fā)熱率大于非低鈣組患者；其用藥后發(fā)熱溫度高于非低鈣組，膿皰消退時間長于非低鈣組，故低鈣組患者發(fā)熱概率更大，發(fā)熱溫度更高，膿皰消退時間更長。而且通過比較低鈣患者和非低鈣患者的化驗檢查發(fā)現(xiàn)低鈣組患者出現(xiàn)低蛋白、貧血、低鉀、肝功能損害的概率均大于非低鈣患者。綜上所述，低鈣患者病情較非低鈣患者重，這與已有的報道[4]研究結(jié)果一致，且有報道顯示[11]對因低鈣血癥所致的GPP患者應(yīng)用鈣劑治療，患者皮損癥狀好轉(zhuǎn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)成人組患者低鈣發(fā)生率高于兒童組患者，與余紅等[12]的研究結(jié)果一致。

對于GPP的細菌學檢查，有研究表明多種微生物細菌感染可繼發(fā)于膿皰型銀屑病患者的皮損中[13]，以金黃色葡萄球菌、腸球菌、大腸埃希菌為主。有研究[14]認為金黃色葡萄球菌本身超抗原成分可誘導T細胞活化，引發(fā)銀屑病的發(fā)生。本研究中一共對81例患者行分泌物培養(yǎng)，15例為陽性，其中9例金黃色葡萄球菌(60.00%)，4例表皮葡萄球菌，2例B群溶血性鏈球菌。金黃色葡萄球菌感染最為常見，與上述研究一致。

根據(jù)患者既往有無尋常型銀屑病病史，可將GPP分為單純性膿皰型銀屑病(GPP alone；GPPPSO-)與合并尋常型銀屑病(PV)的膿皰型銀屑病(GPP+PV；GPPPSO+)。近年來發(fā)現(xiàn)GPPPSO-與GPPPSO+在遺傳背景、觸發(fā)因素和發(fā)病年齡都不盡相同，GPPPSO-患者發(fā)病年齡明顯偏早,誘發(fā)因素常是上呼吸道感染；而GPPPSO+誘發(fā)因素常是與糖皮質(zhì)激素等藥物治療有關(guān)[15]，這與本研究結(jié)果一致，并且本研究還發(fā)現(xiàn)兒童GPP患者中GPPPSO-概率較成人高，GPPPSO-的患者較GPPPSO+患者更易出現(xiàn)發(fā)熱，且發(fā)熱溫度更高，膿皰消退時間也更長，故GPPPSO-患者在急性發(fā)作期病情較GPPPSO+患者病情重。遺傳學方面，國內(nèi)外研究顯示大多數(shù)獨立發(fā)生的GPP病例都與IL-36RN(interleukin-36 receptor antagonist gene，白介素36受體拮抗基因)的純合或復合雜合突變導致的白介素36受體拮抗劑(interleukin-36 receptor antagonist，IL-36Ra)功能喪失有關(guān)，而細胞凋亡募集結(jié)構(gòu)域蛋14(caspase recruitment domain-containing protein 14，CARD14)的p.Asp176His突變與尋常型銀屑病繼發(fā)GPP有緊密聯(lián)系[16]。

對于GPP的治療，目前尚無根治辦法。對于成人，維A酸類(阿維A)、氨甲蝶呤、環(huán)孢素A、英夫利昔單抗可作為一線用藥；阿達木單抗、益賽普、外用糖皮質(zhì)激素/他克莫司/卡泊三醇、補骨脂素聯(lián)合UVA光療為二線治療。對于GPP兒童，一線治療與成人相似，包括使用阿維A、環(huán)孢素、甲氨蝶呤和益賽普；英夫利昔單抗、阿達木單抗、UVB光療為二線治療[2,17,18]。其中，阿維A因反應(yīng)快、成本效益高而成為最常用的藥物，阿維A用法主張起始足量，長期維持，緩慢停藥，很多患者在維持期自行停藥可能導致病情“反跳”[18]。阿維A的主要不良反應(yīng)[19]有致畸性、皮膚黏膜損害(眼干、口干、唇炎、皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)等)、高脂血癥、骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、假性腦瘤、肝功能損害、血液系統(tǒng)損害、精神癥狀如抑郁等，最常見的是皮膚黏膜損害，大部分的不良反應(yīng)都是劑量依賴性的，在推薦劑量下有良好的耐受性，且這些不良反應(yīng)在減量或中斷治療時大多消失。而對于阿維A在兒童GPP中的應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)，兒童患者應(yīng)用阿維A治療重癥銀屑病/膿皰型銀屑病，不僅療效肯定，而且不良反應(yīng)輕，對肝功及生長發(fā)育均無明顯影響[20，21]。本組患者應(yīng)運阿維A或阿維A聯(lián)合白芍總苷治療患者的有效率為89.57%，阿維A治療GPP患者效果確切，且同時適用于兒童及成人。此外，患者從實驗室檢查資料上看，大部分患者白細胞及中性粒細胞，降鈣素原，血沉，C反應(yīng)蛋白等炎癥指標升高，部分患者分泌物、咽拭子及血培養(yǎng)提示有不同程度的感染，故可根據(jù)臨床經(jīng)驗及實驗培養(yǎng)及藥敏結(jié)果聯(lián)合不同種類的抗生素加以治療。

總之，GPP患者的治療可首選阿維A，若阿維A治療效果不佳時可加用免疫抑制藥物治療。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查綜合判斷有無感染，加用抗生素；及時復查電解質(zhì)、血脂、蛋白、肝腎功能等相關(guān)化驗指標，維持水電解質(zhì)平衡及監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，若在使用阿維A期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，可給予對癥治療，待阿維A劑量減少后大部分不良反應(yīng)可緩解。本組患者的治療方案主要以經(jīng)典藥物阿維A以及其他輔助治療為主，對于阿維A治療效果不佳的患者和部分兒童患者使用環(huán)孢素或者兩種藥物聯(lián)合治療，總體治療效果較好。但是這種經(jīng)典的治療方案的維持治療的時間長，在藥物減量期間病情易復發(fā)加重，更有部分患者自行停藥導致病情“反跳”。故在今后的治療中，將繼續(xù)以一線治療藥物為主，多種治療手段為輔，加強患者的健康教育，必要時聯(lián)合用藥以減少阿維A等藥物的不良反應(yīng)。此外，若條件成熟，還可以初步嘗試生物制劑對GPP的治療，對GPP的治療進行更進一步的探索。

GPP需要與急性泛發(fā)性發(fā)疹樣膿皰病(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、皰疹樣皮炎(Dermatitis herpetiformis ,DH)、角層下膿皰病(Subcorneal pustular dermatosis，SPD)等疾病相鑒別，特別是兒童GPP主要需與急性泛發(fā)性發(fā)疹樣膿皰病(AGEP)相鑒別。AGEP[22]皮損表現(xiàn)與GPP相似，但通常發(fā)病前有明確用藥史，常在藥物治療開始后的幾天到兩周內(nèi)出現(xiàn)，皮損通常開始于面部或摩擦間區(qū)域發(fā)生在水腫性紅斑基礎(chǔ)上的非毛囊性、小的、淺表性、無菌性膿皰，很快便波及全身，常伴有瘙癢和燒灼感，皮損除膿皰外可出現(xiàn)水皰、大庖、紫癜等皮損，臨床病程短，有自限性，膿皰很少反復，使用糖皮質(zhì)激素治療有效；而且相對而言GPP患兒膿皰反復發(fā)作，病程較長。皰疹樣皮炎(DH)[23]是一種較為少見的慢性良性復發(fā)性大皰性皮膚病，皮損好發(fā)分布于頭皮、背部、臂部、四肢伸側(cè)，皮損對稱分布，劇烈瘙癢。皮疹形態(tài)多樣，可出現(xiàn)丘疹、水皰、膿皰等；關(guān)于皰疹樣皮炎的發(fā)病原因，可能與免疫和空腸病變相關(guān)，常有無癥狀的谷膠過敏性腸??；病理檢查提示：表皮下水皰，真皮乳頭有以中性粒細胞為主的小膿腫；直接免疫熒光顯示真皮乳頭頂部有顆粒狀I(lǐng)gA沉積。角層下膿皰型皮病(SPD):[24]病因不明,常見于中老年婦女,皮損為淺表性、松弛的無菌性膿皰,好發(fā)于腹股溝、腋窩、乳房下皺襞、下腹及肢體近端,分布對稱,以皺褶和屈側(cè)為著,常呈環(huán)形或多環(huán)形排列,基底炎癥較輕,有輕微的瘙癢，一般無全身癥狀,組織病理為角層下膿皰，直接免疫熒光(DIF)和間接免疫熒光(IIF)均為陰性。