對(duì)乙酰氨基酚肝毒性研究進(jìn)展

陳熠媛 陳碩崴 張謝 吳俊男 張學(xué)松 宋毓飛

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）又稱為撲熱息痛，屬于非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，被廣泛應(yīng)用于臨床，是目前較為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量?jī)?nèi)療效安全可靠，但是當(dāng)治療劑量過(guò)度時(shí)，則可以引起嚴(yán)重的以肝小葉中央纖維化為特點(diǎn)的急性肝功能衰竭，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡[1]。近年來(lái)，APAP引起的急性肝衰竭已成為由急性肝衰竭導(dǎo)致死亡的最常見(jiàn)因素[1-2]。過(guò)量或長(zhǎng)期服用APAP可引起肝細(xì)胞損傷、淤膽型肝炎，嚴(yán)重者可引起肝性昏迷甚至死亡[3]。目前APAP引起肝細(xì)胞損傷機(jī)制尚未完全明確。

1 APAP中毒的臨床表現(xiàn)

在過(guò)度攝入APAP之后不良反應(yīng)的發(fā)生分為幾個(gè)不同的臨床階段。

第1階段：APAP過(guò)度攝入24h內(nèi)的特征在于非特性胃腸刺激，伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、嗜睡等不適癥狀[4]。這些癥狀通常在早期消退且并不需要專業(yè)醫(yī)療護(hù)理，但這種情況下通常可能出現(xiàn)誤診。

第2階段：APAP過(guò)度攝入后的24～72h為潛伏階段。這期間患者往往沒(méi)有明顯的陽(yáng)性體征，表現(xiàn)良好，但亞臨床和生化指標(biāo)顯示開(kāi)始出現(xiàn)肝毒性。腎毒性和少尿可能在這個(gè)階段進(jìn)一步發(fā)展。

第3階段：APAP過(guò)度攝入后的72～96h形成肝損傷階段，這一階段出現(xiàn)明顯肝細(xì)胞壞死，肝細(xì)胞死亡多發(fā)生在這段時(shí)間[5]。陽(yáng)性體征和癥狀根據(jù)肝損傷的嚴(yán)重程度而變化，如果及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，可減少肝細(xì)胞的死亡。

第4階段：APAP過(guò)度攝入后4d至2周內(nèi)，約70%的患者在急性肝衰竭后存活并進(jìn)入恢復(fù)期。大多數(shù)患者在7d內(nèi)可完全恢復(fù)，嚴(yán)重的患者恢復(fù)可能稍慢[6]，但最終仍可出現(xiàn)預(yù)期的功能性恢復(fù)。

2 APAP代謝過(guò)程

外源產(chǎn)物主要通過(guò)兩種機(jī)制在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝。在第1階段代謝期間，極性基團(tuán)通過(guò)被氧化、還原或水解的方式整合到反應(yīng)分子中。這些反應(yīng)由混合性功能氧化酶（CYP）的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行催化[7]。在第2階段代謝期間，分子通過(guò)UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶與葡糖醛酸、硫酸鹽或谷胱甘肽（GSH）結(jié)合[8]。這些酶催化的代謝產(chǎn)物通常無(wú)毒或毒性較低，且可以直接經(jīng)腎臟或消化道排出體外。

3 肝毒性的形成機(jī)制

一般認(rèn)為APAP所引起的原發(fā)性肝細(xì)胞毒性主要是因?yàn)樵谒幬锏纳镛D(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生較大的自由基代謝產(chǎn)物N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺（NAPQI）。APAP進(jìn)入人體后，小部分在細(xì)胞色素P450依賴的CYP的作用下，轉(zhuǎn)化為活性中間代謝產(chǎn)物，即NAPQI，該產(chǎn)物與肝臟大分子形成不可逆共價(jià)結(jié)合[7，9]。因此，在合理治療劑量下，APAP不會(huì)產(chǎn)生肝毒性。但當(dāng)大劑量服用時(shí)，由于原代謝飽和，GSH耗竭，多余的NAPQI與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合并抑制其活性，出現(xiàn)肝損傷[10]。

3.1 線粒體功能障礙 線粒體是APAP代謝的部位，也是NAPQI作用的主要靶點(diǎn)[11]。APAP會(huì)增大小鼠體內(nèi)線粒體膜的流動(dòng)性[12]。線粒體膜的流動(dòng)性作為其生物功能保持正常的前提，流動(dòng)性的改變會(huì)誘發(fā)線粒體功能異常。APAP中毒的小鼠體內(nèi)，線粒體中酸性磷脂的含量和ATP酶低親和力組分的最大清除率值均降低了50%，導(dǎo)致ATP酶活性降低，線粒體功能障礙，這是APAP肝毒性主要的機(jī)制之一。

3.2 氧化性應(yīng)激 氧化性應(yīng)激也是APAP肝毒性的一個(gè)重要機(jī)制。APAP被細(xì)胞色素P450酶代謝成為NAPQI的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生超氧陰離子（O2－），而后者歧化成為過(guò)氧化氫[13]。一方面，在催化劑作用下，過(guò)氧化氫能產(chǎn)生2種活潑的氫氧自由基，從而激發(fā)自由基鏈反應(yīng)，加快細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化。另一方面，APAP中毒時(shí)，肝組織中一氧化氮（NO）的合成增加，O2－與NO反應(yīng)生成具有更強(qiáng)氧化作用的過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO－）。ONOO－又能氧化或者硝化細(xì)胞內(nèi)重要功能性蛋白的氨基酸殘基，同時(shí)還會(huì)累積細(xì)胞的脂質(zhì)和DNA堿基[14]。藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程存在藥物原型與半醌型之間的氧化還原循環(huán)，這種循環(huán)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)氧化物增多，氧化應(yīng)激進(jìn)一步增強(qiáng)。

3.3 影響APAP肝毒性的因素 （1）年齡：APAP的代謝具有年齡依賴性[15]。嬰兒和兒童主要通過(guò)硫酸鹽化的方式對(duì)APAP進(jìn)行代謝，隨著時(shí)間的推移，通過(guò)葡萄糖醛酸化成為5～12歲青少年代謝的主要途徑[15-16]。5歲以下的兒童似乎不易出現(xiàn)APAP肝毒性，可能是因?yàn)镹APQI的產(chǎn)生量較低和共軛程度較高。青少年和老年人群過(guò)量用藥可能增加肝毒性發(fā)生率，且肝毒性在較低劑量下也容易發(fā)生[17]。（2）基因：基因多態(tài)性存在于細(xì)胞色素同工酶中，其可能有助于改善化合物的代謝減少、缺乏或過(guò)度情況。但這些多態(tài)性與臨床設(shè)置APAP攝入量的相關(guān)性卻是未知的。從APAP過(guò)量?jī)和?8.6～559.4 mg/kg）和健康對(duì)照兒童血清樣本中測(cè)定選定miRNA的水平，發(fā)現(xiàn)2 758個(gè)差異表達(dá)基因和47個(gè)miRNA。其中 4 個(gè) miRNA（hsa-miR-224-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-449a和hsa-miR-877-5p）通過(guò)下調(diào)肝細(xì)胞核因子1A、肝細(xì)胞核因子4A、核受體亞家族1I2的表達(dá)，抑制了參與APAP誘導(dǎo)的肝損傷的藥物代謝酶水平[18]。（3）慢性肝臟疾?。夯加新愿闻K疾病但沒(méi)有經(jīng)常飲酒的患者，不會(huì)增加APAP誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)；嚴(yán)重肝病患者肝CYP-450含量沒(méi)有變化或者下降，說(shuō)明慢性肝病患者服用推薦劑量的APAP與肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[19]。（4）酒精：酒精在APAP產(chǎn)生肝毒性中的作用仍然存在爭(zhēng)議，急性酒精攝入實(shí)際上可能是保護(hù)性的，因?yàn)榫凭cAPAP競(jìng)爭(zhēng)CYP，慢性酒精攝取改變CYP2E1活性并消耗GSH[20]。酒精還抑制GSH合成的速率，導(dǎo)致GSH轉(zhuǎn)換的加速，并且其損害GSH的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)[21]。這兩個(gè)特征都表明，在這種情況下，較少量的APAP即可能產(chǎn)生肝臟毒性。（5）自動(dòng)保護(hù)：盡管APAP的肝毒性與劑量相關(guān)，但有報(bào)道顯示有些患者在長(zhǎng)期攝入“有毒”劑量的APAP卻未出現(xiàn)不良反應(yīng)[22]。這些患者經(jīng)常使用麻醉/APAP組合產(chǎn)品以緩解疼痛，并且隨著治療時(shí)間的逐漸增加，產(chǎn)品的消耗量也在增加。這種現(xiàn)象在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，但其中的耐受機(jī)制目前尚不明確。

4 小結(jié)

盡管目前對(duì)于APAP的研究取得了很大進(jìn)步，但其最大安全劑量仍不清楚，對(duì)肝細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡的完整機(jī)制仍有待定義。APAP作為一種安全有效的藥物，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，使用時(shí)相關(guān)專業(yè)人士應(yīng)該提醒患者其潛在的肝損傷作用，適時(shí)檢測(cè)、及時(shí)醫(yī)療干預(yù)以達(dá)到患者肝臟損傷程度最小化的目的。另外，進(jìn)一步闡明肝細(xì)胞損傷和死亡機(jī)制，將會(huì)為APAP廣泛的臨床應(yīng)用提供可靠的理論指導(dǎo)。