尋常痤瘡的治療研究進(jìn)展

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（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029；2.中日友好醫(yī)院，北京100029）

尋常痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，由多因素綜合作用所導(dǎo)致。臨床流行病學(xué)研究表明，80%～90%的青少年患過尋常痤瘡[1］。痤瘡可導(dǎo)致炎癥后色素沉著和永久性瘢痕，甚至產(chǎn)生行為和心理上的影響，嚴(yán)重者可致毀容?，F(xiàn)就近年來尋常痤瘡的焦點研究作一綜述。

1 尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)制

尋常痤瘡的發(fā)病主要與雄激素及皮脂增加，毛囊皮脂腺開口處過度角化，痤瘡丙酸桿菌（P.acnes）感染及繼發(fā)炎癥反應(yīng)等四大原因相關(guān)，部分還與遺傳、免疫、情緒、飲食、內(nèi)分泌等因素相關(guān)。近年來，關(guān)于尋常痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究主要集中于P.acnes、免疫、游離胰島素樣生長因子（IGF）-1等因素。

1.1 P.acnes與發(fā)病機(jī)制 P.acnes是一種革蘭染色陽性的厭氧桿菌，為皮膚正常寄生菌，同時也是條件致病菌。目前通過多位點序列分型方法將痤瘡丙酸桿菌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型又細(xì)分為ⅠA、ⅠB、ⅠC[2］。痤瘡患者皮損中的痤瘡丙酸桿菌主要是ⅠA型，而未患病人群皮膚主要是Ⅱ、Ⅲ型。P.acnes作為一種非炎性致炎因素，聯(lián)同人類皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂、角質(zhì)細(xì)胞角化、固有免疫等因素，最終導(dǎo)致了炎性反應(yīng)、皮脂腺分泌旺盛、角質(zhì)細(xì)胞角化過度這3個基本的痤瘡病理表現(xiàn)。

1.1.1 P.acnes與皮脂分泌的關(guān)系 皮脂分泌增加是痤瘡發(fā)病的重要原因之一，有研究顯示，痤瘡丙酸桿菌可以激活促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體使皮脂分泌旺盛[3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者皮脂中亞油酸、維生素E水平減低，鯊烯和脂質(zhì)過氧化物水平增加。脂質(zhì)過氧化物可誘導(dǎo)促炎性因子的產(chǎn)生，這些因素的產(chǎn)生與P.acnes密切相關(guān)[4］。

1.1.2 P.acnes與毛囊皮脂腺角化過度的關(guān)系 有研究表明，P.acnes能分泌脂酶將皮脂中的三酰甘油分解為游離脂肪酸，產(chǎn)生的游離脂肪酸塑造的酸性環(huán)境更為P.acnes的繁殖創(chuàng)造了條件[5］。這樣反復(fù)的循環(huán)過程使產(chǎn)生的游離脂肪酸不斷刺激角質(zhì)細(xì)胞過度角化，還能直接誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。

1.1.3 P.acnes與炎性反應(yīng)的關(guān)系 P.acnes被認(rèn)為是強烈的前炎癥激活因子，其可通過Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）激活單核細(xì)胞，從而釋放炎癥細(xì)胞因子引起炎癥。Toll樣受體（TLRs）是一組識別病原微生物的跨膜受體家族，通過識別病原相關(guān)分子模式產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)。TLR2作為TLRs中主要識別P.acnes的受體，促使白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-12和 IL-8 等炎癥因子參與炎癥反應(yīng)[6］。NOD樣受體（NLR）是一類含有核苷酸結(jié)合寡聚域的蛋白質(zhì)家族，屬于胞內(nèi)模式識別受體，能迅速識別病原體觸發(fā)炎癥反應(yīng)，其中NOD1、NOD2、NLRP3 最受研究關(guān)注。P.acnes細(xì)胞壁的肽聚糖含有與NOD1、NOD2配體相似的結(jié)構(gòu)，可通過NOD途徑啟動機(jī)體免疫反應(yīng)。同時有研究表明P.acnes通過激活NLRP3，介導(dǎo)IL-1β釋放，最終加重或誘發(fā)炎癥[7-8］。

1.1.4 P.acnes與體液免疫、細(xì)胞免疫的關(guān)系 研究顯示P.acnes能通過誘導(dǎo)特異性的CD4+T細(xì)胞分化和分泌干擾素（IFN）-γ和Th17細(xì)胞因子[9］，另有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)P.acnes可通過刺激外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A，表明P.acnes還可以促進(jìn)Th17/Th1免疫應(yīng)答[10］。同時，P.acnes也可刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG抗體，但關(guān)于細(xì)胞免疫與P.acnes之間的具體聯(lián)系還有待進(jìn)一步探討[11］。

1.2 IGF-1與發(fā)病機(jī)制 近來有研究表明高糖飲食、高乳制品飲食可以刺激IGF-1分泌增加，高IGF-1水平可通過影響雄激素受體活性，使皮脂分泌，毛囊皮脂腺過度角化促進(jìn)痤瘡的發(fā)生[12］。同時IGF-1升高可刺激雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1），mTORC1通過促進(jìn)細(xì)胞增殖以改變皮脂的平衡，進(jìn)而參與痤瘡的發(fā)病機(jī)制[13］。此外，IGF-1能上調(diào)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SOX9的表達(dá)，激活P13K-Akt信號通路從而促進(jìn)皮脂腺分泌皮脂，對痤瘡發(fā)生有重要作用[14］。

2 尋常痤瘡的治療

2.1 物理治療

2.1.1 激光 激光的特點是單色性、方向性好、相干性強、功率高。近年被廣泛應(yīng)用于皮膚病的治療中。主要包括脈沖染料激光、二氧化碳激光、鉺激光、強脈沖光等，適用于中、重度痤瘡及凹陷性瘢痕[15-16］。

2.1.2 光動力療法 光動力療法是將光敏劑送入人體內(nèi)并在相應(yīng)組織中聚集，在特定波長的光或激光照射下被激發(fā)，產(chǎn)生單態(tài)氧或其他自由基，可有效殺滅P.acnes，破壞皮脂腺，減少皮脂分泌[17］。國內(nèi)有研究表明：應(yīng)用5-氨基酮戊酸光動力治療中重度痤瘡患者6周的總有效率高達(dá)96.0%[18］，亦有學(xué)者認(rèn)為此法值得大力推廣[19］。

2.1.3 果酸 果酸適合于治療輕、中度痤瘡。在表皮，果酸通過降低角質(zhì)形成細(xì)胞的黏連性，避免角質(zhì)層過度堆積，使皮脂腺排泄通暢，還可以抑制痤瘡丙酸桿菌的生長。在真皮，果酸不僅可作用于成纖維細(xì)胞促進(jìn)其合成膠原及膠原蛋白，還能增加真皮乳頭的數(shù)目及粘多糖的合成，對痤瘡凹陷性瘢痕有一定療效[20］。有研究表明果酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療尋常痤瘡優(yōu)于單純使用口服抗生素、且患者滿意度高[21］。

2.2 系統(tǒng)藥物治療

2.2.1 抗生素 口服抗生素有起效快、療效可觀等優(yōu)勢，適用于中、重度痤瘡。目前常用于治療痤瘡的口服抗生素包括四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類[22］。米諾環(huán)素是新一代四環(huán)素類抗生素，有親脂性，有效抑制痤瘡丙酸桿菌生長，抑制中性粒細(xì)胞趨化作用及T細(xì)胞活化和T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、INF-γ等[23］。

2.2.2 維A酸類藥物 維A酸類藥物主要應(yīng)用于中、重度痤瘡的治療，目前最有效的是異維A酸。該藥可以直接作用于導(dǎo)致痤瘡發(fā)病的4個主要環(huán)節(jié)[24］。中國痤瘡指南推薦口服異維A酸起始劑量為0.25～0.5 mg/（kg·d），累積劑量不＜60 mg/kg，療程視皮損消退的情況及藥物服用劑量而定，通常不應(yīng)少于16周，血脂異常及肝病患者慎用。歐洲和美國指南則建議為0.5 mg/（kg·d），累積劑量多為120～150 mg/kg，以盡可能延長復(fù)發(fā)時間，該指南同時強調(diào)患者應(yīng)在服藥前1個月、服藥后1個月各檢測1次血脂、肝功能[25］。

2.2.3 激素類藥物 丹參酮膠囊是目前較普遍使用的藥物。該藥物可通過降低血清中的血清睪酮水平而對痤瘡起治療作用。國內(nèi)有研究顯示，異維A酸紅霉素凝膠外涂聯(lián)合丹參酮膠囊口服療效顯著優(yōu)于單純異維A酸紅霉素凝膠外用[26］。國內(nèi)外指南推薦使用左炔諾孕酮炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療高雄激素表現(xiàn)的中、重度女性。

2.3 局部治療

2.3.1 維A酸 目前，維A酸類藥物分為3代，主要包括一代的全反式維A酸、異維A酸和第3代的阿達(dá)帕林、他扎羅汀。阿達(dá)帕林由于療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)較小，是首選的一線治療藥物。

2.3.2 過氧苯甲酰 外用過氧苯甲酰是通過釋放氧自由基殺滅P.acne發(fā)揮作用，有研究表明0.1%的阿達(dá)帕林和2.5%的過氧苯甲酰聯(lián)合使用可以更有效地治療痤瘡，提高患者生存質(zhì)量[27］。

2.3.3 抗生素 外用抗菌藥物目前主要使用克林霉素、紅霉素、林可霉素，其療效確切，具有抗炎、抗P.acnes的雙重作用。由于外用抗生素有耐藥性，故國內(nèi)外指南均不推薦抗生素單獨外用。

3 結(jié)語

尋常痤瘡的治療方法多種多樣，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，更多新穎、精準(zhǔn)的治療方法被應(yīng)用于臨床，使更多的患者得以受益。但目前的一些治療方案仍存在相應(yīng)的不良反應(yīng)與局限性，對于如何更好的提高療效還有待研究人員與學(xué)者進(jìn)一步的研究與總結(jié)。