激素聯(lián)合環(huán)孢素治療尋常型銀屑病伴發(fā)大皰性類天皰瘡1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁靜，張弘，吳玲玲，李珺瑩，聶振華，喬樹芳

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

銀屑病是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，尋常型銀屑病（Psoriasis vulgaris）則是其中最常見的一型。大皰性類天皰瘡（Bullous pemphigoid，BP）是一種自身免疫性皮膚病，好發(fā)于中老年人，以全身泛發(fā)張力性水皰、大皰并伴有不同程度的瘙癢為其臨床特征；組織病理學(xué)上也有特征性，表現(xiàn)為伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的表皮下水皰。二者同時(shí)出現(xiàn)在同1例患者身上的發(fā)生率不高。這種現(xiàn)象的發(fā)生原因目前尚不明確，二者在治療上存在矛盾。本文報(bào)道了1例應(yīng)用激素與環(huán)孢素聯(lián)合治療尋常型銀屑病伴發(fā)BP的病例，效果良好，隨訪近1年，已停用環(huán)孢素4個(gè)月，激素逐漸減量至阿賽松4 mg/d，至今未見明顯復(fù)發(fā)，同時(shí)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對該病的發(fā)生及治療等方面加以討論。

1 臨床資料

1.1 一般情況 患者女，47歲。周身紅斑、鱗屑伴癢10余年，軀干、四肢散在紅斑、水皰、破潰2周。10余年前，無明顯誘因頭皮、軀干、四肢出現(xiàn)紅斑、丘疹、鱗屑，自覺瘙癢，后逐漸融合成大片紅斑，鱗屑增多，瘙癢逐漸加重，在我院門診診斷為“尋常型銀屑病”并給予常規(guī)對癥及我院自制中藥治療，后逐漸好轉(zhuǎn)?；颊呓?0年期間皮疹冬重夏輕，反復(fù)發(fā)作，大部分皮疹可完全消退，未使用過激素、免疫抑制劑治療，未進(jìn)行過光療。近2年病情相對穩(wěn)定。1個(gè)月前全身外用過某“玻尿酸類護(hù)膚品”，2周前前胸、后背突然出現(xiàn)紅斑、水皰、大皰伴破潰，夜間瘙癢嚴(yán)重，逐漸蔓延至頸部、四肢等處，近2 d每日下午伴有發(fā)熱，具體體溫不詳。于2017年11月1日來我院皮膚科急診診治，以“尋常型銀屑病合并水皰病”收入院?；颊咦园l(fā)病來精神欠佳，伴有輕微發(fā)熱、頭疼，無胸痛、腹脹等其他全身癥狀，雙下肢輕度水腫，飲食尚可，因夜間瘙癢導(dǎo)致睡眠較差，大小便均可。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科情況：頸部、軀干、四肢大小不等的紅斑，覆有銀白色鱗屑，部分水腫性紅斑之上可見水皰、大皰，水皰自櫻桃至核桃大小，呈半球狀，最大直徑約3 cm，水皰壁緊張，皰液澄清，部分大皰皰壁松弛，尼氏征可疑陽性。多處水皰破潰、糜爛、大片血性結(jié)痂，其上有黏性滲出液，部分滲出液呈膿性并伴有臭味。雙眼、口唇及外陰黏膜均未受累，見圖1。

圖 1 臨床照片（治療前）（a）前胸腹部、（b）腰背部、（c）四肢可見大小不等的紅斑，覆有鱗屑，部分紅斑基礎(chǔ)上可見水皰、大皰，水皰自櫻桃大小至核桃大，呈半球狀，最大直徑約3cm，皰壁緊張，皰液澄清，部分大皰的皰壁松弛，尼氏征可疑陽性，見糜爛、滲出、結(jié)痂，部分滲液呈膿性并伴有臭味。

1.2 輔助檢查及診斷 血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)目11.65×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比率38.1%，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目4.44×109/L。生化全項(xiàng)：總蛋白54.2 g/L、白蛋白28.6 g/L，肝腎功能、電解質(zhì)、血脂大致正常。血流變、免疫全項(xiàng)、甲功系列、風(fēng)濕4項(xiàng)、血清HIV及梅毒均未見明顯異常。抗 BP180（+）、抗 Dsg1（-）、抗Dsg3（-）。分泌物培養(yǎng)結(jié)果示生長金黃色葡萄球菌。心電圖及胸片：未見明顯異常。腹部B超提示輕度脂肪肝，雙腎結(jié)構(gòu)未見明顯異常。右上臂紅斑皮膚病理示：表皮角化不全伴中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞聚集，顆粒層減少，棘層肥厚，真皮淺層血管周圍較多淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，連續(xù)切片下可見表皮下裂隙形成，其間較多嗜酸性粒細(xì)胞聚集，見圖2。皮損直接免疫熒光：基底膜IgG（-）、IgA（-）、C3（+）。病理診斷：銀屑病伴 BP。結(jié)合臨床表現(xiàn)，血清學(xué)檢查，病理及免疫熒光檢查，診斷為：尋常型銀屑病伴發(fā)BP。

圖2 病理照片

1.3 治療及追蹤 入院后給予注射用甘草酸苷160 mg/次，靜脈滴注 1次/d；注射用阿奇霉素0.5 g/次，靜脈滴注1次/d；鹽酸左西替利嗪5 mg/次，口服1次/d，依巴斯汀片10 mg/次，口服1次/d，口服我院自制天皰瘡方顆粒6 g/次，口服2次/d。雷夫諾爾溶液濕敷患處2次/d，補(bǔ)充電解質(zhì)溶液以防止電解質(zhì)紊亂等對癥處理。入院后第3天，病情未得到控制，每天仍有新出現(xiàn)紅斑及水皰并伴隨發(fā)熱、白細(xì)胞升高，皮膚病理活檢結(jié)果尚未回報(bào)，尼氏征可疑陽性，天皰瘡的診斷不能完全除外。經(jīng)院內(nèi)專家會診討論，初步診斷為：尋常型銀屑病伴發(fā)大皰性皮膚??；合并皮膚細(xì)菌感染。治療上，加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/次，靜脈滴注1次/d，環(huán)孢素100 mg/次，口服2次/d。5 d后病情得到明顯控制，體溫恢復(fù)正常，新出皮疹較前明顯減少，未見新出水皰；軀干、四肢上新出現(xiàn)的水腫性紅斑基本消退、水皰干涸，部分結(jié)痂，滲液明顯減少；陳舊性紅斑顏色變淺，鱗屑明顯減少，部分已消失，見圖3。病理及直接免疫熒光符合銀屑病伴BP，診斷明確，并加用鹵米松三氯生乳膏皮損處外用，2次/d。

圖3 臨床照片（應(yīng)用激素加環(huán)孢素治療5 d后）

此后住院期間，病情控制理想，體溫正常，未新出水皰，原水腫性紅斑變淺，水皰干涸、結(jié)痂，原銀屑病紅斑、鱗屑基本消退。治療方面，分別于2017年11月15日和2017年11月24日，2次減少激素用量的約20%，環(huán)孢素未減量。至2017年11月30日出院時(shí)，恢復(fù)良好，見圖4，激素用量合強(qiáng)的松65 mg/d，環(huán)孢素仍維持原量不變。鑒于環(huán)孢素的腎毒性及致高血壓和免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，用藥期間持續(xù)監(jiān)測血壓、尿常規(guī)、肝腎功能等，均未見明顯異常。

圖4 臨床照片

門診隨訪期間，患者40 d左右復(fù)診1次，銀屑病及BP皮疹均未見復(fù)發(fā)，激素減量合強(qiáng)的松10mg/次，環(huán)孢素減量50 mg/次。其間2次化驗(yàn)肝腎功能、血尿常規(guī)及囑患者每周監(jiān)測血壓均未見顯著異常。至2018年6月5日，停用環(huán)孢素，激素用量合強(qiáng)的松15 mg/d。2018年7月21日復(fù)診，患者自訴停用環(huán)孢素后2周，于后背處出現(xiàn)散在紅斑、上覆銀白色鱗屑，伴輕微瘙癢，查體周身散在銀屑病皮損，未見水皰及大皰。復(fù)查血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能均未見異常。給予雷公藤多苷片20 mg/次，口服3次/d，激素量不變，達(dá)力士軟膏加糠酸莫米松乳膏混合外用，1次/d。2018年8月25日復(fù)診，銀屑病皮損未見明顯好轉(zhuǎn)，亦未加重，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞明顯低于正常值，遂停用雷公藤多苷片。至投稿時(shí)，激素減量至5 mg/d，環(huán)孢素已停用近4個(gè)月。周身散在紅斑、丘疹，部分丘疹上覆銀白色鱗屑，大片灰褐色色素沉著斑，未見水皰、大皰、膿皰等，見圖5。目前仍在隨訪中。

圖 5 臨床照片（a）正面（b）側(cè)面（c）左腋下周身散在紅斑、丘疹，部分丘疹上覆銀白色鱗屑，大片灰褐色色素沉著斑，未見水皰、大皰、膿皰等。

2 討論

Dainichi等[1］回顧分析了銀屑病與自身免疫性大皰性疾病關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)，探討銀屑病和BP并發(fā)的潛在機(jī)制。相關(guān)因素為：①局部炎癥反應(yīng)，BP的水皰多發(fā)生在銀屑病的斑塊之上。據(jù)此推測銀屑病皮損改變的表觀遺傳學(xué)（真-表皮交界處的慢性炎癥）可能觸發(fā)或加速了對暴露抗原的自身反應(yīng)，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，水皰形成；②層黏連蛋白，在抗層黏連蛋白γ1類天皰瘡中，銀屑病的發(fā)生率很高，用銀屑病層黏連蛋白降解的正反饋可以來解釋。正如McFadden等[2］根據(jù)多項(xiàng)研究推測出，由于基膜帶中的層黏連蛋白缺失，角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常出現(xiàn)增生傾向?qū)е裸y屑病，而層黏連蛋白的異常則可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生各種自身抗體，包括抗基膜帶抗體，進(jìn)而產(chǎn)生表皮下水皰；③Th17，在BP患者皮損及血清中白細(xì)胞介素（IL）-17的水平均高于天皰瘡患者，來自T輔助型17細(xì)胞在銀屑病患者中明顯增多。據(jù)此推測，銀屑病和BP真表皮交界處的病理改變與其中Th17的激活有關(guān)，扁平苔蘚患者中產(chǎn)生了抗BP180自身抗體和去橋粒素，這也是界面皮炎的后果，提示扁平苔蘚與天皰瘡或BP的Th1/Th2二分法則[3］；④中性粒細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶，銀屑病和BP的角質(zhì)形成細(xì)胞都會產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子，如IL-8，中性粒細(xì)胞浸潤是這些疾病常見的組織學(xué)特征。因此，中性粒細(xì)胞釋放一系列金屬蛋白酶，這可能與基質(zhì)蛋白的大量降解和隨后的抗原表位暴露有關(guān)，構(gòu)成真皮-表皮連接的基質(zhì)自身抗原；⑤老化，大皰性天皰瘡的發(fā)病中位年齡在80歲左右。銀屑病患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期加快。銀屑病的表皮細(xì)胞不像癌細(xì)胞那樣永生化。因此，如果BP的發(fā)生是由衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)的衰老所觸發(fā)，那么銀屑病皮膚中的細(xì)胞外基質(zhì)模擬衰老的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)BP的發(fā)生，是一個(gè)合理的觀點(diǎn)[4］。

尋常型銀屑病合并BP的治療困難，存在一定的矛盾。眾所周知，尋常型銀屑病的治療應(yīng)盡量避免系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，因?yàn)樵谔瞧べ|(zhì)激素的減量過程中可導(dǎo)致病情加重或轉(zhuǎn)變成嚴(yán)重類型的銀屑病，如膿皰型或紅皮病型，可選用維甲酸類或免疫抑制劑等；而自身免疫性大皰病的治療一般首選糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)加用免疫抑制劑。彭世光等[5］治療1例尋常型銀屑病并發(fā)BP時(shí)，初始應(yīng)用中等量激素聯(lián)合米諾環(huán)素治療病情控制不理想，后激素最大用量增加至合強(qiáng)的松141 mg/d并聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.5 g/次，口服3次/d，2周余病情得以控制。其建議為盡快控制病情應(yīng)及早應(yīng)用免疫抑制劑。病情控制以后，免疫抑制劑用量不變，先規(guī)律撤減激素的用量，這一點(diǎn)與本病例相同，隨訪半年無復(fù)發(fā)。董娟等[6］對于4例銀屑病并發(fā)類天皰瘡患者采用鹵米松外用療法，必要時(shí)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素使用，病情控制后糖皮質(zhì)激素逐步停用，鹵米松長期維持。張大維等[7］用地塞米松聯(lián)合阿維A治療1例尋常型銀屑病并發(fā)BP患者，激素逐漸減量至停用，阿維A維持治療，隨訪半年無復(fù)發(fā)。

筆者對該病例一開始就選擇系統(tǒng)使用激素聯(lián)合環(huán)孢素治療是基于以下幾點(diǎn)考慮：①患者為中青年女性，無系統(tǒng)性內(nèi)科病史，雖患尋常型銀屑病病史10余年，但近2年銀屑病病情較穩(wěn)定；患者突然出現(xiàn)的周身水皰、大皰起病急，發(fā)展迅猛，入院后3 d皮疹進(jìn)行性加重，水皰破潰、糜爛及大量滲液并伴有發(fā)熱、白細(xì)胞升高提示合并皮膚感染，病情危急；皮膚科檢查后發(fā)現(xiàn)部分大皰松弛，尼氏征可疑陽性，病理結(jié)果尚未回報(bào)，臨床不能除外天皰瘡的診斷，加之周身水皰超過20個(gè)，大皰超過10個(gè)，皮疹面積超過體表面積2/3，屬于中重度水皰大皰類皮膚病。無論是哪種大皰病，該類疾病的首選治療就是早期、及時(shí)、足量激素的使用。②環(huán)孢素的早期聯(lián)合使用不但減少了控制BP所需的激素用量，還有助于BP病情控制后激素的順利撤減，避免因激素減量過程中出現(xiàn)銀屑病的加重。該藥1997年已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于銀屑病的治療。屈歡歡等[8］用環(huán)孢素治療1例銀屑病并發(fā)天皰瘡患者，療效滿意，3個(gè)月后逐漸減量，隨訪半年無復(fù)發(fā)。

總之，筆者使用激素聯(lián)合環(huán)孢素的治療取得了較好效果，并且隨訪1年未見復(fù)發(fā)，提示在治療尋常型銀屑病伴發(fā)BP水皰病情較重時(shí)，如果患者一般情況良好，銀屑病病情穩(wěn)定，該方案可作為一種參考。筆者建議盡早聯(lián)合用藥可減少激素用量，水皰控制后先減激素后減環(huán)孢素，激素的減量先快后慢，小量激素的維持治療時(shí)間較長。筆者認(rèn)為不足之處在于，需要對該病例進(jìn)行更長期的隨訪以及大樣本的隨機(jī)對照研究，以確定此方案的有效性及安全性。