伊布替尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤二例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張志堅(jiān) 傅華睿 楊 楊 何靜松

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外侵襲性非霍奇金淋巴瘤，該病多發(fā)于腦、脊髓、眼或軟腦膜，占腦部腫瘤2%～4%，占結(jié)外淋巴瘤4%～6%。2017 年8 月，B 細(xì)胞受體（B-cell receptor，BCR）通路抑制劑伊布替尼在國(guó)內(nèi)上市，主要應(yīng)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤，根據(jù)其作用機(jī)制，對(duì)所有B 淋巴細(xì)胞來(lái)源腫瘤均有治療作用。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科以伊布替尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤二例，現(xiàn)將病例診治情況報(bào)道如下，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

例1，女，54 歲，2016 年12 月起不自主流涎，頭顱MR 提示左側(cè)顳頂葉占位伴水腫，顱內(nèi)腫物活檢，病理提示為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）。免疫組化：CD20+、CD79a-、bcl-2-、bcl-6-、PAX-5-、CD2 部分+、CD3 部分+、ki-67約70%+。PET/CT 提示左側(cè)額頂葉及左側(cè)顳葉見(jiàn)大片不規(guī)則低密度影，F(xiàn)DG 代謝相對(duì)減低，考慮術(shù)后改變；左側(cè)額頂葉白質(zhì)區(qū)局部似見(jiàn)短條樣稍高密度影，F(xiàn)DG 代謝異常增高，考慮術(shù)后改變或有活性腫瘤組織，余全身（包括腦）PET 顯像未見(jiàn)FDG 代謝明顯異常增高灶。體檢提示美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分1 分，未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤中樞外累及病灶。骨髓檢查無(wú)殊，腦脊液蛋白升高，未見(jiàn)淋巴瘤細(xì)胞，血乳酸脫氫酶正常。診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，DLBCL，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組（international extranodal lymphoma study group，IELSG）評(píng)分[1]2 分。2017 年1 月14 日起予利妥昔單抗（rituximab，R）+大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）+替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治療6 個(gè)療程，具體劑量：利妥昔單抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2，替莫唑胺150mg/m2d3-7（第一療程100mg/m2），每21 天化療1 次。期間輔以腰穿并鞘注阿糖胞苷50mg 聯(lián)合地塞米松5mg。2017 年6 月起予院外每個(gè)月1 次口服替莫唑胺150mg/m2×5 天維持治療。2017年12 月患者出現(xiàn)頭脹痛、雙眼脹痛，并逐漸出現(xiàn)意識(shí)模糊、進(jìn)食困難，頭顱CT 提示右側(cè)額顳頂葉大面積水腫，中線結(jié)構(gòu)明顯左移，經(jīng)脫水處理并聯(lián)合地塞米松治療后癥狀好轉(zhuǎn)后再次入院。2017 年12 月29日查頭顱MR 提示右側(cè)顳頂葉及左額葉淋巴瘤。行腰穿腦脊液提示蛋白偏高，未見(jiàn)淋巴瘤細(xì)胞。2017 年12 月29 日起予伊布替尼560mg 每天1 次口服治療。15 天后，患者視物模糊等癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭顱MR 提示右側(cè)顳頂葉及左額葉淋巴瘤，較治療前病灶范圍縮小。后續(xù)予減劑量DA-TEDDi-R 方案[2]治療，具體為伊布替尼560mg 每天1 次口服，利妥昔單抗375mg/m2d1、替莫唑胺160mg d2-5、依托泊苷50mg d2-5、脂質(zhì)體阿霉素50mg d2、地塞米松15mg d1-5，化療后患者原發(fā)病穩(wěn)定，出院后繼續(xù)伊布替尼維持治療?；熃Y(jié)束2 周后患者出現(xiàn)重癥肺炎，胸部CT 提示病毒性首先考慮，暫停伊布替尼治療，經(jīng)氣管插管呼吸機(jī)輔助，并抗病毒，抗細(xì)菌及預(yù)防真菌感染治療1 周后好轉(zhuǎn)。但15 天后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱伴胸悶氣促，1 周后迅速進(jìn)展至呼吸功能衰竭，后死于感染性休克。

例2，男，57 歲，2017 年10 月起頭暈、嘔吐伴行走不穩(wěn)，頭顱CT 提示兩側(cè)側(cè)腦室體部及右側(cè)橋腦小腦腳不規(guī)則團(tuán)塊影，頭顱側(cè)腦室活檢術(shù)，病理提示為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，ABC 型，免疫組化：CD3-、CD20+、CD79a+、bcl-2+、bcl-6+、ki-67 90%+、CD10-、MUM-1+、c-myc+、CD21-、CD23-、CD5-、cyclinD1-、EBER-。FISH:MYC 基因重排陰性；BCL6 基因重排陽(yáng)性；IGH/BCL2 易位陰性。入院后體檢及CT檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤中樞外累及病灶，ECOG 評(píng)分4分，腦脊液檢查蛋白陽(yáng)性，未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞，骨髓檢查未見(jiàn)明顯異常，血乳酸脫氫酶正常。診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，non-GCB 型，IELSG 評(píng)分3分。2017 年11 月22 日予利妥昔單抗375mg/m2d1、甲氨蝶呤3.5g/m2d2 聯(lián)合阿糖胞苷1.5g/m2q12h d3-4 化療，化療后出現(xiàn)IV 度骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎。隨后予甲氨蝶呤3.5g/m2化療2 個(gè)療程。末次化療后10 天左右患者出現(xiàn)昏睡、定向障礙及大小便失禁，考慮疾病進(jìn)展。2018 年2 月27 日予DA-TEDDi-R 方案治療。伊布替尼起始劑量為420mg 每天1 次口服，因?yàn)榛颊咄瑫r(shí)接受伏立康唑口服抗真菌治療，15 天后予利妥昔單抗375mg/m2d1，替莫唑胺180mg d2-5、依托泊苷85mg d2-5、脂質(zhì)體阿霉素50mg d2、地塞米松18mg d1-5 治療。在前期口服伊布替尼1 周后，患者神志逐漸轉(zhuǎn)清，在家人協(xié)助下大小便，并能逐漸下床輔助下行走?；颊吆罄m(xù)接受DA-TEDDi-R治療2 個(gè)療程。2018 年5 月隨訪示原發(fā)病灶明顯縮小，疾病評(píng)估為部分緩解。后因患者個(gè)人意愿予伊布替尼單藥560mg 每天1 次口服維持治療。

2 討 論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一類罕見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，其病理類型90%～95%為彌漫大B細(xì)胞型，另有Burkitt 或邊緣區(qū)淋巴瘤各為3%～5%，T淋巴細(xì)胞來(lái)源2%～3%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 在細(xì)胞生物學(xué)中存在一定的差異。文獻(xiàn)報(bào)道，與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的DLBCL 相比，B 細(xì)胞受體信號(hào)通路以及其下游NF-κB 通路的頻發(fā)突變更為常見(jiàn)，主要為MYD88 和CD79B，提示該信號(hào)通路是PCNSL 疾病持續(xù)存在的關(guān)鍵[2]。另外，尚有染色體9p24.1（PDL1/PD-L2）基因拷貝數(shù)擴(kuò)增，提示該病的發(fā)生發(fā)展與免疫逃逸密切相關(guān)[3]。很遺憾，本文二例患者均未檢測(cè)相應(yīng)的分子學(xué)改變。

既往多采用針對(duì)DLBCL 的CHOP 樣方案化療，但療效不佳，即使加用利妥昔單抗，療效改善仍有限，這與利妥昔單抗等藥物對(duì)血腦屏障的低通透性而不能直達(dá)中樞病灶有關(guān)[4]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷屬于中等通透性藥物，在大劑量給藥，或通過(guò)藥物鞘內(nèi)注射、病灶直接注射時(shí)在顱內(nèi)能達(dá)到有效濃度。有內(nèi)科醫(yī)生嘗試予鞘內(nèi)注射利妥昔單抗及甲氨蝶呤獲得一定的療效[5]。高通透性藥物如替莫唑胺、糖皮質(zhì)激素等，則常規(guī)劑量的使用就可以抵達(dá)中樞。以上藥物聯(lián)合使用，一定程度上改善患者的療效，但總體效果并不令人滿意，患者總生存（overall survival，OS）不超過(guò)36 個(gè)月[6]。本文第一例患者聯(lián)合利妥昔單抗和大劑量MTX 以及替莫唑胺治療，在替莫唑胺維持治療過(guò)程中疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，自開始治療起，無(wú)進(jìn)展生存僅為11 個(gè)月；第二例患者亦是在大劑量MTX治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展。目前對(duì)于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL 無(wú)明確推薦的有效治療方案，對(duì)于難治復(fù)發(fā)患者，治療更是困難[5，7-8]，總體有效率大部分在30%～60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為2～10 個(gè)月，中位生存期（Median Survival Time，MST）6～12 個(gè)月[8]。

伊布替尼是一類小分子抑制劑，與BCR 通路中關(guān)鍵酶布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，BTK）活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致BTK 酶活性的抑制，從而抑制下游多個(gè)重要的生存信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖生存，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在B 細(xì)胞淋巴瘤中表現(xiàn)出優(yōu)秀的療效[9-13]。伊布替尼極易透過(guò)血腦屏障，到達(dá)中樞病灶。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，伊布替尼可在0.29h（0.2～0.32）h 中快速穿過(guò)血腦屏障，在腦中和血漿中的最大濃度比可達(dá)3.97～5.60nM，明顯高于淋巴瘤細(xì)胞所需的IC50（1nM），在中樞病灶也可有效抑制BCR 信號(hào)通路的傳導(dǎo)[14-15]。故伊布替尼單藥或聯(lián)合化療，對(duì)于淋巴瘤特別是常規(guī)劑量化療藥物難以抵達(dá)病灶的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤可顯著提高療效。文獻(xiàn)報(bào)道，I 期臨床伊布替尼單藥用于復(fù)發(fā)難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤總體有效率達(dá)75%，中位PFS 7.29 個(gè)月，中位生存尚未達(dá)到[15]。如果聯(lián)合化療，如本文中所用的DA-TEDDi-R 方案，文獻(xiàn)報(bào)道總體有效率94%，86%的患者獲得完全緩解（CR）[2]。本文的這二例患者在單用伊布替尼治療均獲得疾病控制。但是，目前伊布替尼治療復(fù)發(fā)難治原發(fā)或繼發(fā)CNSL 的聯(lián)合用藥尚無(wú)合適的推薦，可能需要更多的臨床研究來(lái)尋找合適的伊布替尼聯(lián)合方案治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

而伊布替尼使用相關(guān)的不良反應(yīng)也需要關(guān)注，文中二例患者均出現(xiàn)了肺部感染的相關(guān)事件。Tillman 等[16]分析了伊布替尼在血液腫瘤治療中發(fā)生的感染性事件，其中56%單藥使用伊布替尼和52%使用伊布替尼在內(nèi)的聯(lián)合治療，均發(fā)生感染事件，而其中約20%發(fā)生了肺炎。而Varughese 等[17]分析了378例惡性淋巴腫瘤患者接受伊布替尼治療后，43 例出現(xiàn)嚴(yán)重感染，主要表現(xiàn)為侵襲性真菌和細(xì)菌感染。本文的第一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染，當(dāng)時(shí)正是中國(guó)南方流感流行季節(jié)，依據(jù)肺部影像學(xué)改變，考慮為病毒性肺炎，且患者在第二次肺部感染進(jìn)展期間，肺泡灌洗液中檢測(cè)到大量的人類皰疹病毒1 型和巨細(xì)胞病毒，其余大量細(xì)菌感染，包括耐藥的肺炎克雷伯桿菌。我們?cè)谝敛继婺崧?lián)合地塞米松治療1 例復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者時(shí)亦出現(xiàn)了嚴(yán)重的肺部真菌感染。基于對(duì)伊布替尼聯(lián)合化療或糖皮質(zhì)激素可能引起的嚴(yán)重感染的考量，筆者認(rèn)為在使用伊布替尼治療原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤時(shí)，需平衡療效及不良反應(yīng)，可能更適合在長(zhǎng)期伊布替尼治療的基礎(chǔ)上給予低強(qiáng)度的化療，比如合適劑量的MTX。并且嚴(yán)密關(guān)注感染，尤其是病毒及真菌的感染，可能需要給予預(yù)防性抗病毒及真菌治療[18]。

總之，伊布替尼聯(lián)合化療在現(xiàn)階段是治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，特別是復(fù)發(fā)難治者的良好選擇，但需進(jìn)一步研究尋找恰當(dāng)?shù)穆?lián)合化療方案，密切關(guān)注藥物所致的不良反應(yīng)，特別是感染相關(guān)事件。