從新版美國眼科臨床指南(PPP)反思特發(fā)性黃斑裂孔手術(shù)中內(nèi)界膜的處理

王克巖 徐格致

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

黃斑裂孔(macular hole, MH)是發(fā)生在黃斑中心小凹處視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的全層缺損。大多數(shù)MH的發(fā)病沒有明顯誘因，稱為特發(fā)性黃斑裂孔(idiopathic MH，IMH)。繼發(fā)于高度近視、視網(wǎng)膜血管性病變等其他眼病，以及眼外傷或內(nèi)眼手術(shù)后發(fā)生的MH不在此列。

IMH是眼科臨床常見的眼底病變之一。根據(jù)我國北京地區(qū)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查，IMH的患病率為0.09±3.04%[1]。臨床癥狀包括視物變形和視力下降。國外臨床研究隨訪3～5年，70%～80%的IMH患眼視力降至20/200或更低，其余20%～30%的患眼視力為20/70～20/100[2-4]。

MH一度被認(rèn)為無法治愈。Johnson和Gass[5]關(guān)于IMH的理論為玻璃體手術(shù)治療提供了依據(jù)。1991年Kelly等[6]首先報道了玻璃體切除手術(shù)治療IMH的臨床療效。得益于玻璃體手術(shù)設(shè)備、技術(shù)和理念的不斷更新，目前IMH的一次手術(shù)閉合率可達(dá)90%或更高。鑒于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能在視覺上的特殊性，當(dāng)下手術(shù)成功率、視功能恢復(fù)效果尚有提升空間；大直徑、復(fù)發(fā)性或第1次手術(shù)失敗的MH孔仍然是無法回避的挑戰(zhàn)。

2017年，美國眼科學(xué)會對其2014年發(fā)布的IMH臨床指南(Preferred Practice Pattern，PPP)進(jìn)行了修訂，推薦在IMH的玻璃體手術(shù)中進(jìn)行內(nèi)界膜(internal limiting membrane, ILM)剝除。臨床上圍繞ILM剝除還有一系列細(xì)化的問題值得進(jìn)一步探討。

1 剝除ILM是IMH手術(shù)中的重要環(huán)節(jié)

1988年，Gass[7]通過詳細(xì)的臨床觀察闡述了IMH的發(fā)生和發(fā)展過程。Gass準(zhǔn)確的論述成為人們對IMH認(rèn)識過程中的里程碑。后續(xù)采用視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)獲得的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜斷層圖像[8-9]以及在玻璃體手術(shù)中的觀察[10-11]印證并不斷充實著Gass的理論。

臨床上普遍認(rèn)同：黃斑中心凹處視網(wǎng)膜受到持續(xù)前后以及切線方向的牽引力是造成IMH的直接原因。導(dǎo)致IMH的牽引力主要來源于玻璃體和膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)發(fā)生不完全玻璃體后脫離時，粘連在黃斑中心凹處的玻璃體后皮質(zhì)形成前后方向持續(xù)的牽引力。位于視網(wǎng)膜內(nèi)表面的ILM有多種蛋白聚糖成分，增強(qiáng)其與玻璃體皮質(zhì)的黏附[12]，尤其是距離中心小凹半徑250 μm和 750 μm玻璃體和視網(wǎng)膜粘連最緊密的環(huán)形區(qū)域[13-14]。即便發(fā)生完全后脫離，仍有小部分玻璃體殘留在ILM表面參與形成黃斑切線方向的牽引力。對IMH患眼ILM的組織學(xué)觀察提示：膠質(zhì)細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞等利用ILM作為支架在視網(wǎng)膜表面增殖、移行，這些細(xì)胞成分的收縮是IMH發(fā)生、發(fā)展的另一作用力[15]。電鏡和ILM特異性染色結(jié)果都提示：在ILM的內(nèi)表面，玻璃體和前膜的殘留程度與黃斑裂孔的直徑以及分期相關(guān)[16]。玻璃體手術(shù)中剝除ILM可徹底清除視網(wǎng)膜表面的玻璃體和膠質(zhì)細(xì)胞，解除引起IMH的牽引力，有助于IMH(尤其是大直徑IMH)閉合。

在IMH玻璃體手術(shù)中剝除ILM的另一部分理由來自ILM本身。視網(wǎng)膜50%的硬度源于ILM；ILM的抗機(jī)械力強(qiáng)度超過其他視網(wǎng)膜層次的1 000倍[17]。ILM剝除后視網(wǎng)膜的順應(yīng)性增加，顳側(cè)視網(wǎng)膜有向視盤方向移動的趨勢，有利于IMH閉合[18]。另外，因ILM由Müller細(xì)胞的足板所形成，剝除內(nèi)界膜還可能促發(fā)視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的增生反應(yīng)[17,19-20]。

自1997年Eckardt等[21]首次報道剝除ILM治療IMH以來，多個隨機(jī)臨床試驗先后證實了ILM剝除對于提高IMH閉合率的作用，支持在2～4期IMH手術(shù)中采用ILM剝除[22-24]。一項涵蓋50個臨床研究、共計5 480例IMH手術(shù)的Meta分析提示：對比剝除和不剝除ILM的IMH術(shù)眼，ILM剝除眼的復(fù)發(fā)率更低(分別為1.18%和7.12%)[25]。目前，ILM剝除已經(jīng)成為IMH玻璃體手術(shù)中的重要環(huán)節(jié)。

2 ILM剝除后視網(wǎng)膜形態(tài)和功能改變

在充分運用ILM剝除這一手術(shù)操作的同時，主刀醫(yī)師還應(yīng)考量一系列可能由此產(chǎn)生的視網(wǎng)膜形態(tài)和功能改變，權(quán)衡利弊。

進(jìn)行ILM剝除時，剝膜鑷抓起內(nèi)界膜并做撕除的過程中常見視網(wǎng)膜點狀出血。不可避免的手術(shù)損傷還包括弧形視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層水腫(swelling of the arcuate retinal nerve-fiber layer, SANFL)和神經(jīng)纖維層分離(dissociated optic nerve-fiber layer, DONFL)。

SANFL表現(xiàn)為對應(yīng)于ILM剝除區(qū)域的弧形、高自發(fā)熒光帶，頻域OCT圖像上該區(qū)域視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚[26]。盡管會自行消退并不對視力造成明顯影響，但SANFL終究代表著Müller細(xì)胞足板損傷后的亞臨床視網(wǎng)膜創(chuàng)傷。隨著水腫消退，ILM剝除區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)纖維層逐漸變薄，尤其是黃斑中心凹顳側(cè)更為明顯[27]。

DONFL在en face OCT 圖像中表現(xiàn)為神經(jīng)纖維層的一個個小凹陷。通過電鏡觀察，在被剝除的ILM上所見到的Müller細(xì)胞碎片可與DONFL的小凹陷對應(yīng)[28]。尚不確定DONFL是否會造成視功能的損害，有研究[29]提示微視野缺損和黃斑視敏度降低。

ILM剝除術(shù)后，黃斑中心小凹與視盤的距離縮小，這與黃斑中心凹鼻側(cè)視網(wǎng)膜增厚、顳側(cè)視網(wǎng)膜變薄相關(guān)[18,30]；視網(wǎng)膜的移位呈向心性，但水平方向比垂直方向明顯，中心凹顳側(cè)比鼻側(cè)明顯[30-31]?；颊咭曃镒冃闻c黃斑中心凹移位的程度有關(guān)[31]。

關(guān)于ILM剝除對于黃斑功能的影響莫衷一是。2017版PPP認(rèn)為：目前已有的研究并未提供有力的證據(jù)證實ILM剝除影響術(shù)眼視力預(yù)后。由于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能的特殊性，最佳矯正視力并不是一項全面的指標(biāo)。ILM剝除后對視功能的影響可能需要更細(xì)致、敏感的檢測方法和設(shè)備。Terasaki等[32]研究發(fā)現(xiàn)，ILM剝除區(qū)域的視網(wǎng)膜電圖b波恢復(fù)遲緩，提示ILM剝除對于內(nèi)層視網(wǎng)膜功能存在影響。

3 并非所有IMH都需要剝除ILM

并非所有IMH都必須剝除ILM才能閉合。從自然病程看，部分IMH可以自愈，這一現(xiàn)象多見于小直徑IMH；從治療來看，玻璃體手術(shù)也不是唯一的方法，部分IMH通過玻璃體腔注射奧克纖溶酶(Ocriplasmin)或膨脹氣體的方法也能成功閉合。接受玻璃體手術(shù)治療的一部分IMH患眼，不進(jìn)行ILM剝除也能獲得一定的手術(shù)成功率[24]。

臨床上，直徑>400 μm、病程超過6個月的IMH手術(shù)后閉合率較低；大多數(shù)主刀醫(yī)師常規(guī)進(jìn)行ILM剝除[20]。從“最小量手術(shù)”的原則出發(fā)，對于小直徑IMH，尤其是直徑<250 μm的IMH是否有必要剝除ILM尚有不同看法。Tadayoni等[33]的研究提示：對于直徑<400 μm的IMH保留ILM對預(yù)后并無明顯影響。Christensen等[34]的研究提示，2期IMH不剝除ILM的術(shù)眼視力預(yù)后優(yōu)于ILM剝除組，但3期IMH的術(shù)眼剝除ILM與否對于視力預(yù)后未見明顯差異。除IMH的直徑、分期和發(fā)病時間因素外，術(shù)前和術(shù)中的其他線索也可能有助于評估是否需要剝除ILM，例如術(shù)前OCT圖像中IMH孔緣是否存在明顯的玻璃體后皮質(zhì)牽拉、IMH在B-Scan圖像中的形狀、術(shù)中ILM染色是否均勻[16,35]。

對每一例IMH都“一刀切”剝除ILM并不符合精準(zhǔn)醫(yī)療的宗旨。

4 針對特定IMH的ILM剝除范圍有待摸索

在2017版PPP中未就IMH手術(shù)ILM剝除的范圍加以具體說明。

迄今為止，關(guān)于大范圍或小范圍ILM剝除孰優(yōu)孰劣缺乏有力的臨床證據(jù)。一項前瞻性研究結(jié)果提示：ILM剝除半徑為1 DD和1.5 DD的2組術(shù)眼IMH閉合率沒有顯著差異，但大范圍ILM剝除組的術(shù)眼視力低于ILM不剝除組且神經(jīng)纖維層變薄更明顯[36]。Bae等[37]比較ILM剝除直徑為0.75 DD和1.5 DD的2組術(shù)眼視力預(yù)后無明顯差異，但擴(kuò)大ILM剝除范圍有助于改善患眼視物變形。

目前，針對不同的IMH最適當(dāng)?shù)腎LM剝除范圍也尚不清楚。盡管大多數(shù)主刀醫(yī)師剝除直徑大約2 DD的ILM，但文獻(xiàn)報道的ILM剝除范圍為0.5～3 DD或更大。因擴(kuò)大ILM剝除范圍有助于第1次手術(shù)失敗的MH成功閉合，所以有醫(yī)師提出所有MH都應(yīng)做大面積的ILM剝除。鑒于額外操作可能帶來的損傷與風(fēng)險，針對不同MH可能有一個剛好滿足裂孔閉合所需的最小ILM剝除范圍。超過該最適范圍的ILM剝除雖可保證黃斑裂孔的閉合，但同時也需以更顯著內(nèi)層視網(wǎng)膜形態(tài)改變和更多潛在視功能損傷為代價。

5 不同內(nèi)界膜術(shù)式的探索

2010年Michalewska等[38]首先報道ILM剝離、翻轉(zhuǎn)填塞用于治療直徑>400 μm 的4期IMH。實踐證明該術(shù)式可有效提高IMH的手術(shù)成功率，并被擴(kuò)展用于高度近視眼MH的治療[39]。2015年Michalewska等[40]又報道了僅做黃斑顳側(cè)ILM剝離，然后向鼻側(cè)翻轉(zhuǎn)覆蓋MH的手術(shù)方式。盡管ILM剝離的面積減少，但術(shù)眼仍取得了與最初ILM翻轉(zhuǎn)、填塞相近的MH閉合率和視力改善。

為降低醫(yī)源性損傷，除剝除ILM的方法外，還有一些不涉及黃斑中心甚至完全不剝除ILM的手術(shù)方式。2014年，Ho等[41]將保留中心凹的ILM剝除技術(shù)(foveal sparing ILM peeling)用于治療小直徑、早期IMH。該術(shù)式保留了距離黃斑中心小凹400 μm范圍內(nèi)的ILM，以減少ILM剝除對于黃斑中心凹處視網(wǎng)膜的損傷，有利于保護(hù)黃斑中心凹處視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的完整性，手術(shù)創(chuàng)傷小。內(nèi)界膜刮拭技術(shù)(ILM abrasion technique)完全不剝除ILM，使用鉆石刷輕輕地在黃斑區(qū)1 PD范圍內(nèi)視網(wǎng)膜表面做環(huán)形和由外向內(nèi)的刮拭，意圖是去除ILM表面黏附的玻璃體和前膜組織，同時也有助于使ILM變薄并使ILM與其下相鄰的內(nèi)層視網(wǎng)膜組織之間的連接變疏松；另外，刮拭動作還可能刺激視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的活性有助于MH的修復(fù)。2015年Mahajan等[42]報道了在100例2～4期MH患眼采用這項技術(shù)的臨床研究結(jié)果：采用ILM刮拭技術(shù)的術(shù)眼一次手術(shù)成功率以及視力預(yù)后與ILM剝除的術(shù)眼相近，不同分期的MH閉合率沒有顯著差異。

即使是面對初次手術(shù)未閉合的難治性MH，ILM也并非是唯一選擇。晶狀體的前、后囊膜可替代剝離的ILM用于促進(jìn)MH閉合。2016年，Chen等[43]報道了將自體晶狀體前囊膜或后囊膜移植治療20例難治性MH的研究結(jié)果：10例采用前囊膜移植的MH均成功閉合；10例采用后囊膜移植的MH有5例閉合，3例部分閉合，2例未閉合；所有接受晶狀體囊膜移植的術(shù)眼視力均有不同程度的改善。2018年P(guān)eng等[44]報道了將晶狀體囊膜移植與自體全血聯(lián)合用于難治性MH的臨床療效，10只術(shù)眼中9眼MH成功閉合，1眼MH部分閉合。

盡管諸多改進(jìn)術(shù)式還有待臨床驗證，但一系列改良ILM剝除、 保留ILM，甚或替代ILM的手術(shù)方式出現(xiàn)可能提示：ILM并非治療IMH的唯一路徑。

6 結(jié)語

臨床上對于IMH的認(rèn)知與診治經(jīng)歷著一步一步深入的歷程。對難治性MH手術(shù)的探索固然展示出醫(yī)者為救治患者而不懈的堅持，對于常見IMH手術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)一步的反思和完善也體現(xiàn)了深入思索的智慧。探討切實可行、可供臨床參照的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)IMH的具體情況制訂ILM處理的個性化方案可能是未來努力解決的問題。