血清補體C3水平與先天性白內(nèi)障的相關(guān)性研究

邵明希 李圣杰 滕濟森 章煜東 曹文俊

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院檢驗科 上海 200031)

先天性白內(nèi)障是一種常見的可以致弱視或致盲的兒童眼病，臨床上將出生后第1年發(fā)生的晶狀體部分或全部混濁稱為先天性白內(nèi)障。先天性白內(nèi)障具有視力明顯減退、眼球震顫、斜視、畏光等特點，如未及時發(fā)現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)年之久。Pi等[1]對我國西部學(xué)齡兒童視力障礙進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，先天性白內(nèi)障在學(xué)齡前兒童中的發(fā)病率約是0.1%。據(jù)國外文獻[2]報道，全世界每年失明兒童中10%～38%是先天性白內(nèi)障患兒，是兒童可治性致盲和弱視的首位病因。先天性白內(nèi)障的病因較為復(fù)雜，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為可能與遺傳因素、環(huán)境因素、母親孕期內(nèi)感染等密切相關(guān)。Malathi等[3]研究表明，母親在妊娠前或妊娠中感染病毒，造成身體免疫系統(tǒng)改變，從而可能造成新生兒晶狀體混濁，提示先天性白內(nèi)障與妊娠期病毒感染存在相關(guān)性。補體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，處于機體免疫調(diào)控的重要環(huán)節(jié)，對維持機體免疫自穩(wěn)方面有重要作用[4]。補體C3處于補體3條激活途徑的樞紐位置，同時是補體系統(tǒng)中含量最多的成分。因此，本研究采用病例-對照研究方法，探討外周血補體C3水平與先天性白內(nèi)障發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，為臨床診斷、治療及預(yù)防先天性白內(nèi)障提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院眼科確診并收治入院的先天性白內(nèi)障患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合先天性白內(nèi)障診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡<20歲；③本院眼科住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性白內(nèi)障以外的其他眼部疾?。虎谘鄄扛腥臼?；③有眼外傷史，接受過眼部手術(shù)者；④有全身系統(tǒng)性疾病(腫瘤，感染，肝、腎功能不全等)。對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：①正常體檢人群；②排除白內(nèi)障及其他眼科疾?。虎叟懦?、腎功能不全，良性或惡性腫瘤等嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病。

1.2 研究方法 詳細詢問病史，采集年齡、性別、病程、家族史、血壓、視力、垂直杯盤比、中央角膜厚度、眼軸、體重、身高、疾病史等資料。采用空腹靜脈血，3 000 轉(zhuǎn)/min×10 min離心分離血清；采用羅氏Modula P800全自動生化儀對血清補體C3水平進行檢測。定標(biāo)液及試劑均為羅氏原裝配套試劑，質(zhì)控使用羅氏原裝配套質(zhì)控液。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)復(fù)核后錄入Excel 2007數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 13.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間分類變量比較采用四格表χ2檢驗，2組間連續(xù)變量比較采用獨立樣本t檢驗；然后對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素Logistic回歸分析。應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析對補體C3水平與先天性白內(nèi)障眼部參數(shù)進行相關(guān)性分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究共納入先天性白內(nèi)障患者55例，年齡0～19歲，平均(6.75±4.47)歲；病程0.19～19.00年，平均(2.32±3.75)年；17例患者有遺傳史；其他眼部參數(shù)及基本情況見表1。

表1 先天性白內(nèi)障患者基本情況

注：BMI為體重指數(shù)

2.2 單因素分析 本研究共納入先天性白內(nèi)障患者55例，其中男性32例、女性23例；對照組51例，其中男性31例、女性20例，2組間性別差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.074，P=0.785)。先天性白內(nèi)障組平均年齡為(6.75±4.47)歲(0～19歲)，對照組為(7.22±4.36)歲(1～19歲)，2組間年齡差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.550，P=0.584)。先天性白內(nèi)障組血清C3水平顯著低于男性對照組水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.598,P<0.001)。根據(jù)性別差異對納入人群進行亞組分析，男性先天性白內(nèi)障組血清補體C3水平顯著低于男性對照組水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.183,P=0.033);女性先天性白內(nèi)障組血清補體C3水平顯著低于女性對照組水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.259,P=0.002)。以上詳見表2。

表2 先天性白內(nèi)障組與對照組間C3水平情況(mg/dL)

根據(jù)納入的患者是否有家族史進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)補體C3水平在家族史陽性[(96.70±15.86) mg/dL]和家族史陰性[(95.69±15.48) mg/dL]之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.214,P=0.832)。

2.3 Logistic多因素回歸分析 通過對性別、年齡、血清補體C3水平進行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清補體C3為先天性白內(nèi)障發(fā)病的危險因素。外周血補體C3降低者患先天性白內(nèi)障的可能性是未有以上危險因素者的1.045倍(P<0.05)。詳見表3。

表3 先天性白內(nèi)障組與對照組外周血血清補體C3水平多因素Logistic回歸分析

2.4 Pearson相關(guān)性分析 通過應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析對補體C3水平與先天性白內(nèi)障眼部參數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)先天性白內(nèi)障組的血清補體C3水平與年齡(t=0.939,P=0.366)、病程(t=0.566，P=0.582)、眼壓(t=0.377，P=0.713)、杯盤比(t=1.090，P=0.297)、中央角膜厚度(t=1.238，P=0.239)、眼軸(t=0.082)等均無相關(guān)性，與視力(t=2.425，P=0.031)呈正相關(guān)性(表4)。

表4 補體C3水平與先天性白內(nèi)障眼部參數(shù)Pearson相關(guān)性分析

3 討論

先天性白內(nèi)障的病因較為復(fù)雜，可能與遺傳、母親孕期內(nèi)感染、新生兒出生情況等多種因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示血清補體C3水平在先天性白內(nèi)障患者中顯著下降，且與患者的視力呈正相關(guān)，表明血清補體C3水平下降是先天性白內(nèi)障的危險因素。血清補體系統(tǒng)由酶、結(jié)構(gòu)蛋白識別蛋白和調(diào)控蛋白等組成，在不同激活物的作用下，識別蛋白可分別由3種途徑激活(經(jīng)典途徑、凝集素途徑、旁路途徑)。補體系統(tǒng)作為機體重要的免疫效應(yīng)及其放大系統(tǒng)，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁，也是機體適應(yīng)性免疫和固有免疫的效應(yīng)機制[6]。同時，補體C3在促進病毒黏膜侵入、儲存與傳播、感染免疫細胞等方面起到重要作用[7]。

相關(guān)研究表明，免疫系統(tǒng)異常在先天性白內(nèi)障的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，尤其是病毒感染可能在其中具有關(guān)鍵性作用。Mahalakshmi等[8]對印度593例先天性白內(nèi)障患兒(10 d～12個月)的血清標(biāo)本進行了包括巨細胞病毒、弓形體、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒和特異性抗體IgM、IgG、Torches的檢查，發(fā)現(xiàn)懷孕期宮內(nèi)感染巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒和弓形體等都與先天性白內(nèi)障的發(fā)病具有相關(guān)性。李衛(wèi)紅等[9]研究表明母體孕期病毒感染(如風(fēng)疹、麻疹、水痘、腮腺炎等)是先天性白內(nèi)障的主要危險因素之一。此外，有學(xué)者研究表明補體的異常與多種眼部疾病具有相關(guān)性。Li等[10]的研究表明，老年女性原發(fā)性閉角型青光眼中外周血血清補體C3水平下降，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示補體C3水平可能參與老年女性原發(fā)性閉角型青光眼的發(fā)病。我們前期開展老年性白內(nèi)障與補體C3的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，老年性白內(nèi)障患者外周血血清補體C3水平顯著下降，提示補體C3水平可能參與老年性白內(nèi)障的發(fā)病[11]。葛慧敏等[12]的研究顯示，在年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)的發(fā)病過程中，血清補體C3參與了疾病的發(fā)生，與AMD的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，先天性白內(nèi)障組血清C3水平顯著低于對照組水平，與以上研究結(jié)果一致。然而，時杰等[13]對老年性白內(nèi)障的房水研究顯示，IgG、IgA、IgM、白蛋白、C3及C4 含量均比對照組高(P值均<0.05)；經(jīng)過針刺治療后，補體C3、C4均下降，患者癥狀有所改善。陳翠真等[14]研究顯示，老年性白內(nèi)障房水中C3、C4、IgG、IgA、IgM等含量都高于對照組。研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能是，白內(nèi)障類型的差異(老年性白內(nèi)障與先天性白內(nèi)障)，檢測標(biāo)本種類的差異(房水與血液)，樣本例數(shù)差異較大(20例與55例)等。綜合以上研究提示，先天性白內(nèi)障患者血清補體C3水平下降，但有待大樣本研究進行驗證。

血清補體C3水平與先天性白內(nèi)障的發(fā)病可能并不存在直接因果關(guān)系，可能是補體C3水平的變化引起組織或細胞的炎癥、免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致晶狀體相關(guān)蛋白的變性。目前多數(shù)研究[3,15]顯示，先天性白內(nèi)障的發(fā)生與病毒感染相關(guān)。晶狀體含有多種抗原成分,以α晶狀體蛋白、β晶狀體蛋白、γ晶狀體蛋白等蛋白為主,其他抗原成分與視網(wǎng)膜、角膜等的某些成分相同[16]88-89。外周血及房水中補體C3水平的變化會導(dǎo)致晶狀體的免疫變化及炎癥反應(yīng)[16]383-387，從而引起蛋白變性及代謝紊亂。當(dāng)晶狀體代謝受損時,鈉和水積蓄在晶狀體內(nèi), 使晶狀體失去了鉀等物質(zhì)，代謝紊亂會導(dǎo)致晶狀體纖維膜的理化特性發(fā)生改變, 繼而影響晶狀體細胞內(nèi)、外離子的正常轉(zhuǎn)運和分布[17]，從而可能使晶狀體內(nèi)的蛋白性狀發(fā)生改變。因此，血清補體C3可能參與了先天性白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展過程，從而引起患者眼部晶狀體蛋白發(fā)生變性，使晶狀體發(fā)生部分或全部混濁，繼而引起先天性白內(nèi)障。此外，補體C3水平降低可能是先天性白內(nèi)障的繼發(fā)性結(jié)果，但相關(guān)文獻缺失，有待進一步研究。

本研究通過多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清補體C3是先天性白內(nèi)障發(fā)病的危險因素(OR=1.04,P=0.002,95%CI：1.017～1.075)。Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清補體C3水平與患者視力呈正相關(guān)，血清補體C3水平下降越多，視力越差。綜上所述，本研究提示血清補體C3可能參與先天性白內(nèi)障的發(fā)病。

本研究首次探討了血清補體C3水平與先天性白內(nèi)障之間的相關(guān)性，但還存在以下缺陷。①由于先天性白內(nèi)障在我國的發(fā)病率較低，在學(xué)齡前兒童中的發(fā)病率約為0.1%[1]，因此本研究納入的病例數(shù)較少。前瞻性、大樣本、多中心的相關(guān)性研究亟待開展。②本研究為初步探討血清補體C3與先天性白內(nèi)障之間的相關(guān)性，未深入研究具體發(fā)生機制。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)先天性白內(nèi)障患者外周血血清補體C3水平顯著下降，且血清補體C3水平與先天性白內(nèi)障患者視力存在正相關(guān)性，進一步分析發(fā)現(xiàn)補體C3水平下降是先天性白內(nèi)障的危險因素。因此，本研究表明補體系統(tǒng)激活可能參與了先天性白內(nèi)障的發(fā)病。