電刺激治療耳鳴研究進展

夏紅艷趙立東

1浙江中醫(yī)藥大學（杭州310000）

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京100853）

耳鳴是指在沒有任何外源性聲音或電刺激存在的情況下，患者自主感覺耳內(nèi)有聲音的感受，主觀性耳鳴和客觀性耳鳴是目前臨床上的主要分型[1]。絕大部分患者的耳鳴是主觀性耳鳴，這種耳鳴不能被他人感知[2]。耳鳴是一種常見的健康問題，生活中能感知到耳鳴者占10%～30%，其中70%的患者伴隨焦慮、抑郁、失眠等癥狀，嚴重影響日常生活[3]。迄今為止尚無能使耳鳴明顯緩解的標準治療方法。目前認為，當耳蝸受到急性或慢性損傷或耳蝸發(fā)生病理改變后，通常會產(chǎn)生耳鳴；另外，隨著耳鳴動物模型開展的基礎研究不斷深入，“耳鳴中樞化”學說被提出[4]。中樞皮質或皮質下結構的活動過度和重組等都可能是耳鳴產(chǎn)生和持續(xù)存在的原因[5]。此外，非聽覺的大腦結構，例如杏仁核、海馬、前扣帶皮質等在耳鳴的形成中也發(fā)揮作用[6]。

從本質上講，耳鳴的產(chǎn)生是由聽覺相關神經(jīng)元的異常生物電活動所致。因此，如果對相關部位進行電刺激，也許對耳鳴癥狀能發(fā)揮一定的改善作用。首先，電刺激可以對耳鳴患者異?；顒拥穆犛X相關神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用；其次，電刺激還能影響扣帶回，使其產(chǎn)生自上而下的控制[7]。

到目前為止，電刺激治療主要有以下分類：

1 鼓岬電刺激（Electrical Promontory Stimulation，EPS）

鼓岬電刺激是一種誘發(fā)聽覺腦干反應測試的方法。早在上世紀70年代，就已應用于耳鳴的治療。倪炳華[8]對20例伴有重度感音神經(jīng)性耳聾的耳鳴病人行鼓岬電刺激法，使用的鼓岬刺激器是一種直流脈沖發(fā)生器，輸出頻率可在125～4000Hz調節(jié)，最大輸出電壓2V，選擇適當?shù)拇碳ゎl率和電壓直到患者主訴耳鳴減輕或消失后，繼續(xù)維持電刺激20分鐘。結果發(fā)現(xiàn)20例患者中有9例患者的耳鳴有不同程度的改善。王錫溫等[9]對20例（30耳）頑固性耳鳴患者行鼓岬電刺激法，使用正弦波電流，刺激電流強度為10～30μA，電壓幅度0.5～2V。刺激時使刺激頻率與耳鳴的音調一致，每次刺激時間為15分鐘，隔日1次，5次為一個療程。結果18例（27耳）在電刺激時對耳鳴有不同程度的抑制作用。盡管以上研究均顯示鼓岬電刺激對耳鳴有一定的改善作用，但其并未在臨床被廣泛應用來治療耳鳴。究其原因，可能是這種方法存在較多的不足之處。例如：患者每次進行電刺激都需要穿刺鼓膜，不但患者疼痛不易忍受，而且使患者中耳感染的幾率大大增加；其對耳鳴的持續(xù)抑制效果也并不是很好，多表現(xiàn)為短暫的抑制現(xiàn)象；患者的聽力情況可能會因長期的電刺激治療而發(fā)生變化。由于以上等的諸多原因，通過鼓岬電刺激來治療耳鳴的方法在近年來已經(jīng)被放棄使用。

2 腦深部刺激（Deep Brain Stimulation,DBS）

腦深部電刺激是指在特定的腦區(qū)域中，通過立體定向外科手術的方法植入刺激電極，然后通過電刺激來調控相關核團和腦區(qū)的活動，從而對疾病癥狀有所改善[10]。使用腦深部電刺激治療慢性疼痛在上個世紀七十年代就開始了。而耳鳴作為持續(xù)存在的病理性感覺，和慢性疼痛具有一些共同的特點。那么對慢性疼痛有效的治療手段也可能能夠成功用于治療耳鳴。

石勇兵等人[11]提出針對高級皮層下聽覺中樞的腦深部電刺激也許可以治療嚴重、頑固而其他手段治療無效的耳鳴。之所以選擇高級中樞結構進行DBS干預，原因是耳鳴信號必須經(jīng)過高級中樞結構方可到達皮層引起耳鳴感覺，而刺激位點如果低于耳鳴信號產(chǎn)生水平，可能起不到治療作用，研究還提到，在刺激參數(shù)方面，可考慮使用已成熟用于慢性疼痛和運動功能障礙的刺激參數(shù)（例如可考慮使用脈寬為0.1或0.2的刺激脈沖，刺激速率100～300Hz，刺激強度開始時應不超過100μA）。目前，少部分研究發(fā)現(xiàn)使用DBS對耳鳴有一定的改善作用。Luo等人[12]對大鼠耳鳴研究的結果表明，通過電刺激大鼠的背側耳蝸核（DCN）能夠抑制耳鳴，特別是在高頻時。數(shù)據(jù)還表明背側耳蝸核可用作通過自下而上神經(jīng)調節(jié)方法抑制耳鳴的靶標?？傊?，DCN是第一個在動物模型中用DBS成功刺激減弱耳鳴的目標[13]。在這之后，Smit J V等人[14]在耳鳴的動物模型中，發(fā)現(xiàn)下丘的DBS也可有效減少動物模型中耳鳴的行為征兆，證實了DBS會破壞病理性神經(jīng)元的活動，因此可能成為嚴重耳鳴患者的潛在治療方法。在臨床試驗中，Cheung等人[15]對關于DBS尾狀核對耳鳴的影響做了進一步的探討，研究顯示耳鳴癥狀會受到DBS尾狀核神經(jīng)的調節(jié)，但具體的調節(jié)機制還有待研究。

盡管如此，DBS治療耳鳴臨床研究的開展仍然存在較大的困難，特別是在沒有其他顱內(nèi)疾病需要DBS治療的情況下。就如何更好地評估耳鳴效果這一方面，我們需要進一步完善。就DBS可能帶來的副作用這一方面，我們需要從更加全面的視角進一步評估。除此以外，對于最佳的刺激部位和刺激參數(shù)也需要進一步明確，所以相關的研究有待進一步深入。

3 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）

經(jīng)顱直流電刺激是通過置于顱骨的電極產(chǎn)生微弱直流電（通常1～2mA）的一種非侵入性腦刺激方法，其在一定程度上可通過改變皮質神經(jīng)元的活動及興奮性來誘發(fā)腦功能的變化[16]。Vanneste等[17]的一項開放性試驗中使用直流電對478例耳鳴患者的背外側前額葉皮層進行雙側20分鐘的tDCS治療，結果證實，tDCS對大約三分之一的耳鳴患者可以起到良好的治療效果，并且患者的性別、年齡、耳鳴類型都不會對治療效果造成影響。Song等[18]進行的meta分析結果顯示，耳鳴患者中39.5%的受訪者對前額葉和顳區(qū)進行tDCS治療，能夠有13.5%的耳鳴平均強度的降低。而Pal N等[19]的tDCS治療慢性耳鳴的研究中，發(fā)現(xiàn)前額葉皮質區(qū)域和聽覺皮質區(qū)域tDCS對慢性耳鳴沒有有效的抑制作用，但這一結果可能也與tDCS的不同的刺激參數(shù)有關。Henin,S等[20]綜述報告了大多數(shù)研究中，耳鳴響度或帶來的煩惱會暫時減少，無論確切的刺激參數(shù)或位置如何，但沒有一項顯示tDCS的任何長期益處。

tDCS的基本機制尚未明確。要想進一步明確tDCS對耳鳴的治療效果，仍需開展大量的實驗來觀察其對耳鳴的影響。由于tDCS裝置、方案和刺激部位存在異質性，所以還需要對這些參數(shù)進行優(yōu)化以提高治療耳鳴的效果。

4 迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）

迷走神經(jīng)刺激術是通過鎖骨下的脈沖發(fā)生器發(fā)出的電流來刺激迷走神經(jīng)，最終經(jīng)迷走傳導通路來調節(jié)皮層重要相關區(qū)域的功能狀態(tài)[21]。目前，不同的兩種刺激參數(shù)在VNS治療時被采用，即高頻刺激參數(shù)和低頻刺激參數(shù)：(1)高頻刺激：電流強度為0.25～3.0mA；刺激頻率是 20～50Hz；脈沖寬度為500μs；開放時間為30～90s；關閉時間是5～10min。(2)低頻刺激：電流強度為0.25～2.75mA；刺激頻率是1～2Hz；脈沖寬度為130μs；開放時間為30min；關閉時間是60～180min，根據(jù)治療結果分析的結果，高頻刺激參數(shù)較低頻刺激參數(shù)療效要好[22]。Engineer等[23]研究表明，頸迷走神經(jīng)刺激配合聲刺激能定向可逆地調節(jié)聽覺中樞可塑性變化，用短暫的迷走神經(jīng)刺激脈沖反復配對音調完全消除了噪聲暴露大鼠耳鳴的生理和行為相關性。曾祥麗等[24]對64例慢性耳鳴患者行經(jīng)皮VNS的研究發(fā)現(xiàn)，T-VNS用于慢性主觀性耳鳴的治療對患者焦慮程度及睡眠質量有明顯改善,僅少數(shù)患者治療期間有短暫咳嗽或耳部刺痛感,安全性好。但療程及刺激參數(shù)的設置需要擴大樣本進行進一步的探討。

5 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（Transcutaneous Electric Nerve Stimulation，TENS）

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激又名電針療法。它將低頻脈沖直流電作用于皮膚表面，與針灸治療相比，多了一個電刺激。它通過改變膜電位導致神經(jīng)纖維超級化[5]。它能夠減少急、慢性疼痛，并且采用的是非侵入性的方法。Vanneste等[25]在進行經(jīng)皮神經(jīng)電刺激C2頸神經(jīng)對耳鳴影響的試驗中，通過即時對比治療前后VAS分數(shù)，發(fā)現(xiàn)VAS分數(shù)的變化有統(tǒng)計學意義，并且治療的有效率達到了43%。一些研究者通過TENS聯(lián)合其他治療方式來治療耳鳴。陶泉等[26]應用TENS聯(lián)合頸肌牽伸來觀察其對軀體性耳鳴患者的影響，先進行10min的6Hz雙向直角波刺激，隨后進行10min的40Hz雙向直角波刺激，每天1次，每次20min，連續(xù)治療1個月。結果顯示，TENS組經(jīng)過1個月的治療后，治療前后耳鳴響度平均分值VAS降低了1.4，患者主觀感受顯著改善。劉敏娟等[27]用TENS聯(lián)合聲頻共振的方式來治療神經(jīng)性耳鳴，采用G6805型電針儀，采用連續(xù)波、刺激量增加到患者能忍受的程度，每次刺激30min,每天一次，10天為一個療程，連續(xù)治療3個療程后對療效進行評估。結果顯示治療組的有效率要高于對照組的有效率，據(jù)估算約高出17%左右，可見電針配合聲頻共振治療神經(jīng)性耳鳴療效顯著，但是實驗沒有設立單獨的電針治療組，所以其單獨對耳鳴的治療效果還需進一步研究。目前，只有少數(shù)研究是單獨使用TENS來對耳鳴進行研究，大多數(shù)研究是關于TENS和其他康復治療手段進行聯(lián)合使用的隨機對照試驗，所以目前還無法確定TENS與哪種治療手段聯(lián)合使用的效果是最佳的。

6 其它相關的電刺激治療

（1）人工耳蝸是一種輔助聽力的電子設備。它能夠將聲信號轉換為電信號，通過直接刺激聽神經(jīng)來幫助患者恢復或獲得聲音，適用于重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患者。王洪田等[28]對10例行人工耳蝸植入后的語后聾患者進行問卷調查，10例患者中有8例患者耳鳴有不同程度的改善，這一結果顯示人工耳蝸植入對大部分的耳鳴患者能起到緩解或者抑制的作用，但仍有少數(shù)患者沒有從中改善，所以是否需要對單純耳鳴問題的患者實施人工耳蝸植入仍存在爭議。在CI用于治療耳聾的過程中，發(fā)現(xiàn)耳鳴能夠被CI高效抑制甚至消除。盡管如此，單純想要通過CI的植入來治療耳鳴尚處于探討階段。目前的研究多為CI對耳鳴影響的回顧性分析，且有實驗顯示患者在CI術后發(fā)生耳鳴的風險會大大增加[29]。目前的文獻鮮有提及人工耳蝸抑制耳鳴的時間過程，其可能對我們了解人工耳蝸抑制耳鳴的確切機制有所提示；目前的文獻大多數(shù)都是針對成人進行研究，而人工耳蝸植入對兒童耳鳴的影響的研究較少[30]。（2）許多患有耳鳴的人具有異常的振蕩大腦活動，而神經(jīng)反饋技術能使這種病理活動正常化[31]。神經(jīng)生物反饋療法，是一種非侵入性的神經(jīng)調節(jié)技術,其能通過降低耳鳴正相關腦波能量，增加耳鳴負相關腦波能量，從而恢復腦波的相對平衡，達到治療耳鳴的目的[32]。

特發(fā)性耳鳴因其發(fā)病機制不明，治療困難，治愈率不高。在上述幾類電刺激治療耳鳴的措施中，鼓岬電刺激因存在諸多方面的缺陷就目前而言是不再適用于臨床使用的；對于腦深部電刺激，大部分研究是以動物模型為研究對象，并且因其需要進行外科手術，故臨床研究的開展仍存在較大困難；經(jīng)顱直流電刺激由于其有效性和無創(chuàng)性，近年在國外得到了較廣泛的應用。然而，因其是一種新的治療方式，所以還需要大量的臨床實踐才能廣泛運用于臨床；對于迷走神經(jīng)刺激術，雖有一些文獻顯示其對耳鳴有一定的改善作用，然而目前對于迷走神經(jīng)治療的療效仍有爭論，但其在臨床上依然有進一步探討的價值；對于經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的研究，確定其與哪種治療手段聯(lián)合使用的效果是最佳的是未來可以研究的方向；對于其他相關的電刺激治療方法，仍需進行大量的研究來證實其有效性和普遍適用性。耳鳴最常伴隨聽力障礙出現(xiàn)，外耳、中耳病變可伴隨出現(xiàn)低音調的耳鳴，通常當聽力有所好轉時耳鳴會消失；而感音神經(jīng)性聾常常會導致高調的耳鳴。所以，在未來的研究中，需要充分考慮患者的聽力類型、耳鳴的分型、耳鳴的嚴重程度等各種因素。對電刺激的部位、刺激參數(shù)等需要進一步優(yōu)化以及對耳鳴效果的評估方面需要進一步完善。