中西醫(yī)治療失神經(jīng)支配創(chuàng)面研究進(jìn)展

晉王力 羅統(tǒng)富 董黎強(qiáng)

機(jī)體組織創(chuàng)傷伴所支配神經(jīng)缺失的難愈性創(chuàng)面概括起來主要包括糖尿病性潰瘍、截癱后壓力性潰瘍及動(dòng)、靜脈性潰瘍等。創(chuàng)面失去神經(jīng)支配后，更加難以愈合，可能與表皮修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞因子及周圍神經(jīng)分泌物質(zhì)有關(guān)。目前針對(duì)難愈性創(chuàng)面，中西醫(yī)學(xué)者也采用了許多不同的治療方法及措施。本文就對(duì)其可能的內(nèi)在機(jī)制和治療措施進(jìn)行綜述。

1 創(chuàng)面修復(fù)過程

創(chuàng)面愈合大致可分為三個(gè)階段：一期炎癥反應(yīng)期、二期增生期、三期組織細(xì)胞重建期，是由多種物質(zhì)共同參與的一個(gè)非常協(xié)調(diào)的愈合過程[1-2]。研究表明，參與傷口愈合的細(xì)胞主要包括許多炎性細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等）以及機(jī)體組織各種修復(fù)細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等）[1-3]。同時(shí)，其中的巨噬和肥大細(xì)胞都可分泌細(xì)胞因子（如血管上皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等），這些細(xì)胞因子共同參與傷口愈合的過程。鄭湘予等[4]研究指出，當(dāng)機(jī)體組織受到損傷后，周圍神經(jīng)會(huì)作出反應(yīng)，其會(huì)分泌P物質(zhì)、降鈣素基因等相關(guān)神經(jīng)肽，這種神經(jīng)肽可以促進(jìn)內(nèi)皮及成纖維細(xì)胞的DNA合成和細(xì)胞增殖，并且還能促進(jìn)新生血管的形成。所以創(chuàng)面修復(fù)過程不僅是一個(gè)需多種物質(zhì)參與的復(fù)雜過程，同時(shí)外周神經(jīng)的分泌物質(zhì)可能起著一個(gè)誘導(dǎo)或輔助作用，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)受到阻滯都會(huì)對(duì)愈合產(chǎn)生重要影響。

2 創(chuàng)面支配神經(jīng)的受損或缺失對(duì)愈合的影響

2.1 糖尿病性潰瘍 糖尿病足潰瘍是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其創(chuàng)面具有難愈合、容易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。目前較為認(rèn)可的糖尿病足定義為:糖尿病患者常常是由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致下肢感染、潰瘍形成。糖尿病足潰瘍屬于一種特殊創(chuàng)面[5]，其愈合延遲、恢復(fù)差，甚至經(jīng)久不愈合，這不僅使患者生活質(zhì)量降低，而且給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

研究指出，周圍神經(jīng)病變是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍發(fā)生和久不愈合的主要原因之一[6-7]。這種神經(jīng)病變可使患者肢體麻木，其感受外來刺激及傷害的反應(yīng)性降低，機(jī)體自我防御能力減弱，從而導(dǎo)致創(chuàng)面久不收口。邸鐵濤[8]等研究指出，某些糖尿病患者，其血糖長(zhǎng)時(shí)間處于較高水平時(shí)，體內(nèi)會(huì)大量產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。AGEs蓄積可降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，延緩血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）增長(zhǎng)，特別是對(duì)參與創(chuàng)面愈合過程的成纖維細(xì)胞影響巨大，導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等的缺失，最終延緩傷口愈合。楊群英等[9]通過方法免疫組織化學(xué)法觀察實(shí)驗(yàn)組和非糖尿病（NDFU）組皮膚組織中神經(jīng)肽P物質(zhì)以及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)特點(diǎn)，得出結(jié)論：糖尿病組患者邊緣皮膚中神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）表達(dá)量減少，可能會(huì)促使糖尿病患者創(chuàng)面炎癥反應(yīng)異常以及創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞增殖功能的受損，從而引起創(chuàng)面難以修復(fù)。

2.2 截癱后壓力性潰瘍 壓力性潰瘍又稱壓瘡，在臨床上是大量存在的并發(fā)癥，其主要原因是機(jī)體組織長(zhǎng)期受壓迫導(dǎo)致局部組織血液不流通，引發(fā)局部軀體或組織功能缺失，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚紅腫，潰爛等癥狀，且遷延難愈，久不收口，不利于患者康復(fù)，給患者身心都帶來巨大痛苦。臨床中有脊髓損傷合并截癱病人因體位不能自主，被迫需要長(zhǎng)期臥床，使創(chuàng)面更加難以愈合，因此研究其可能的內(nèi)在機(jī)制具有重要的臨床價(jià)值。Smith等[10]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，感覺神經(jīng)障礙的大鼠創(chuàng)面與正常大鼠相比較，其神經(jīng)纖維減少30%～40%，創(chuàng)面愈合的時(shí)間也會(huì)明顯延長(zhǎng)。陳博等[11]通過大鼠椎骨錯(cuò)縫模型下丘腦及脊神經(jīng)根節(jié)P物質(zhì)含量的實(shí)驗(yàn)研究得出結(jié)論：椎骨錯(cuò)縫壓迫相應(yīng)脊神經(jīng)，抑制神經(jīng)結(jié)中P物質(zhì)的合成和傳遞。同時(shí)，P物質(zhì)是一種神經(jīng)多肽，它可參與到皮膚創(chuàng)面愈合過程中的細(xì)胞增殖、分化和調(diào)節(jié)。若機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)面損傷并且合并部分神經(jīng)功能缺失，P物質(zhì)的含量就會(huì)降低，皮膚的膠原含量也會(huì)明顯下降，其創(chuàng)面愈合就會(huì)明顯延遲。值得一提的是，董黎強(qiáng)等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面失去神經(jīng)支配后，會(huì)減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制血管再生，促使傷口愈合時(shí)間延長(zhǎng)。周圍神經(jīng)分泌的P物質(zhì)、速激肽、K物質(zhì)等都可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)傷口愈合。通過以上臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，我們不難發(fā)現(xiàn)，臨床上患者截癱后壓力性潰瘍遷延不愈，久不愈合與其創(chuàng)面失去神經(jīng)支配有著重要的聯(lián)系。

3 中西醫(yī)對(duì)失神經(jīng)支配創(chuàng)面的治療措施

3.1 西醫(yī)治療 有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體損傷后，傷口會(huì)按照炎癥—增生—重塑的過程愈合，而失神經(jīng)支配創(chuàng)面的這類慢性難愈性創(chuàng)面會(huì)停留在這個(gè)過程中的某個(gè)階段[14-15]。大部分是處于炎癥期這個(gè)階段，由于臨床情況復(fù)雜多變，如缺氧、感染、血供不足、局部生長(zhǎng)因子數(shù)量減少、機(jī)體個(gè)體差異等皆可影響傷口愈合時(shí)間。目前治療這類失神經(jīng)支配的慢性難愈性創(chuàng)面主要有以下幾種措施。

3.1.1 封閉式負(fù)壓引流療法（VSD） 封閉式負(fù)壓引流療法是一種促進(jìn)傷口愈合的前沿技術(shù)，特別是針對(duì)這種特殊創(chuàng)面，其利用負(fù)壓吸引裝置與創(chuàng)面輔料連接，自動(dòng)清理傷口，促進(jìn)血流和肉芽組織生長(zhǎng)，保持傷口濕潤(rùn)，刺激多種因子和酶類的基因表達(dá)，以及減輕水腫等[16]。目前該技術(shù)對(duì)于難愈性的特殊創(chuàng)面，已是應(yīng)用廣泛且逐漸成熟的治療方法。金卓拉等[17]臨床研究發(fā)現(xiàn)，VSD治療組與對(duì)照組相比較，其患者換藥次數(shù)、創(chuàng)面愈合率及平均住院天數(shù)都低于對(duì)照組，其在減輕患者痛苦，加速創(chuàng)面愈合方面，療效顯著。但是針對(duì)這種難愈合的特殊創(chuàng)面，其長(zhǎng)期護(hù)理同時(shí)也帶來了較高的治療費(fèi)用，這不僅給患者造成很大壓力，同時(shí)也給醫(yī)生和患者的溝通造成不必要的麻煩。

3.1.2 細(xì)胞生長(zhǎng)因子 細(xì)胞生長(zhǎng)因子在難愈性特殊傷口中的應(yīng)用來源已久，其療效肯定，在臨床中廣泛應(yīng)用。有學(xué)者[18]指出，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠使創(chuàng)面的神經(jīng)纖維再生，促進(jìn)毛細(xì)血管形成，改善修復(fù)組織的結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度，加速傷口愈合，其具有廣泛的生物活性，尤其針對(duì)于失神經(jīng)支配的特殊創(chuàng)面，其療效顯著。郭蔚瑩等[19]也通過應(yīng)用堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療糖尿病大鼠創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面的愈合有明顯的促進(jìn)作用。

3.1.3 敷 料 良好的輔料主要可保護(hù)創(chuàng)面，防止創(chuàng)面感染。人羊膜（HAM）已被臨床接受，作為一種純天然的傷口敷料，特別是在治療這類失神經(jīng)支配的慢性難愈性創(chuàng)面，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其可以加快全層皮膚的傷口愈合，通過收縮和再上皮化使傷口快速閉合[20]。張小珍等[21]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥復(fù)合海綿敷料可干預(yù)大鼠皮膚創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，對(duì)創(chuàng)面的愈合有促進(jìn)作用，非常適宜作為一種創(chuàng)面修復(fù)敷料。楊金蘭等[22]發(fā)現(xiàn)，新型敷料——康惠爾傷口濕性敷料應(yīng)用于慢性傷口，能明顯縮短傷口愈合時(shí)間，提高傷口愈合速度以及減輕患者痛苦。

3.2 中醫(yī)藥治療 在中醫(yī)臨床診斷中，難愈性皮膚潰瘍根據(jù)發(fā)生部位的不同，相當(dāng)于中醫(yī)外科的“瘡瘍”及“臁瘡”范疇，正常的創(chuàng)面愈合是在創(chuàng)面形成之后，邪正相爭(zhēng)，正勝邪退，邪毒漸清，瘀腐盡化，然后臟腑經(jīng)絡(luò)調(diào)和，氣血正氣恢復(fù)的漸進(jìn)過程[23]。這類失神經(jīng)支配的慢性難愈性創(chuàng)面多是由于肌膚失養(yǎng)，久病正虛，氣血瘀滯以及復(fù)染邪毒等導(dǎo)致創(chuàng)面長(zhǎng)時(shí)間停留在邪正相爭(zhēng)的階段，久而久之，正氣更虛，邪氣更勝，傷口難以愈合。

3.2.1 常用中藥劑型 有學(xué)者[24]用紅油膏治療慢性皮膚潰瘍31例后，發(fā)現(xiàn)紅油膏對(duì)創(chuàng)面分泌物有調(diào)節(jié)和干預(yù)作用，可保持創(chuàng)面濕潤(rùn)，加強(qiáng)局部血液供應(yīng)，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，保護(hù)暴露神經(jīng)末梢，其療效確切。于峰[25]通過觀察艾油膏治療慢性淺表性創(chuàng)面的臨床療效，發(fā)現(xiàn)艾油膏涂于創(chuàng)面后會(huì)形成一層脂質(zhì)膜，它能隔離外界空氣和創(chuàng)面分泌物，有效的抵抗細(xì)菌的入侵，并使創(chuàng)面保濕，又能包裹藥物起緩釋作用。

液體劑型和散劑型的給藥途徑多，其可以內(nèi)服，也可以外用。這兩種劑型也能減少某些藥物的刺激性，并且固體藥物在制成液體制劑后，其生物利用度會(huì)大大提高。姚昶等[26]通過瘡靈液載入膠原促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的研究表明，瘡靈液是一種良好的中藥液體制劑，其可抑制血小板聚集及血栓形成，并具有很好的抗炎效能，載入膠原后，能顯著抑制這種特殊創(chuàng)面炎癥細(xì)胞增殖，抑制創(chuàng)面炎癥因子與基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。卓燊等[27]用復(fù)方愈瘍散針對(duì)大鼠糖尿病慢性難愈性創(chuàng)面，結(jié)果顯示：該散劑在加速創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成，減輕痛苦等方面效果顯著。

3.2．2新型中藥劑型——溫敏凝膠型有學(xué)者[28]通過比較中藥液體型、粉末型、膏劑型等三種臨床常用的劑型，發(fā)現(xiàn)其具有穩(wěn)定性差、對(duì)創(chuàng)面刺激性大、油脂易致感染等缺點(diǎn)，從而得出結(jié)論，目前臨床上存在的一種新型中藥劑型——溫敏凝膠型，其在治療失神經(jīng)支配慢性難愈性創(chuàng)面上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者[29，31]指出，溫敏凝膠通過改變分子間的作用力，使聚合物之間的相互作用發(fā)生改變，伴隨溫度升高而形成凝膠。其在人體上有多種給藥方式，如口腔、耳內(nèi)、鼻腔、眼內(nèi)、皮膚等，它可使藥物在人體內(nèi)發(fā)揮很好的緩釋作用，減輕藥物毒性，防止藥物外滲，提高藥物的穩(wěn)定性，比同類藥物的其他劑型具有更大的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，齊學(xué)潔等[31]也指出溫度敏感型水凝膠可在在創(chuàng)面迅速形成藥物儲(chǔ)庫，具有緩釋、控釋、靶向給藥等優(yōu)勢(shì)而倍受研究者關(guān)注。

4 小 結(jié)

糖尿病性潰瘍、截癱后壓力性潰瘍及動(dòng)靜脈潰瘍等創(chuàng)面多伴有神經(jīng)功能障礙或缺失，使創(chuàng)面久不愈合，其可能存在的機(jī)制是：支配創(chuàng)面的神經(jīng)喪失后，周圍神經(jīng)所分泌的速激肽、K物質(zhì)、P物質(zhì)等減少，從而抑制了創(chuàng)面成纖維細(xì)胞增殖和表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子增長(zhǎng)，以致傷口愈合緩慢。目前，中、西醫(yī)在治療這種失神經(jīng)支配的慢性難愈性創(chuàng)面方面都存在弊端，如西醫(yī)治療方法的價(jià)格昂貴、操作繁瑣、醫(yī)患溝通困難等，中醫(yī)臨床上常用劑型存在穩(wěn)定性差、對(duì)創(chuàng)面刺激性大、油脂易致感染的弊端等。目前，溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)[32-34]已成為中醫(yī)研究的一個(gè)突破點(diǎn)，它不僅在促進(jìn)傷口愈合方面有著不小的優(yōu)勢(shì)，且在治療慢性難愈性創(chuàng)面也有獨(dú)到之處，其對(duì)創(chuàng)面滲液的炎性反應(yīng)，在組織學(xué)及分子學(xué)水平鑒定等方面都值得我們繼續(xù)深入研究。