非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展及新理念

吳國(guó)明 錢桂生

肺癌是全球最常見，病死率最高的惡性腫瘤，危害巨大，其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%～85%[1-3]。在本世紀(jì)初隨著吉非替尼的上市，開啟了NSCLC靶向治療時(shí)代，靶向治療已經(jīng)成為晚期MSCLC最重要的全身治療手段之一。但目前靶向治療領(lǐng)域仍面臨一些新的挑戰(zhàn)及新的理念。本文對(duì)NSCLC的主要驅(qū)動(dòng)基因表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因的研究進(jìn)展及新理念進(jìn)行論述。

一、NSCLC常見驅(qū)動(dòng)基因及檢測(cè)

在NSCLC中突變頻率最高的是EGFR，敏感突變約50%左右，其次為ALK融合基因，陽(yáng)性率5%左右。另外，還有一些少見的肺癌驅(qū)動(dòng)基因(lung cancer driver gene)，包括ROSl、RET和NTRKll融合基因以BRAF、EML4-BIRC6和GMEB2-TERT基因等[2]。根據(jù)我國(guó)國(guó)情，在初診時(shí)要求同步檢測(cè)EGFR、ALK和ROSE1。在靶向治療耐藥后需要再次進(jìn)行活檢，并進(jìn)行基因檢測(cè)，以了解靶向治療后耐藥機(jī)制。其中，第1、2代EGFR-TKI治療后最常見的耐藥機(jī)制是繼發(fā)性T790M突變[1]。如果再次活檢困難或患者不配合，可以采用血漿或胸水細(xì)胞蠟塊進(jìn)行基因檢測(cè)，又稱為液體活檢(liquid biopsy)。總的原則是組織活檢優(yōu)先，液體活檢作補(bǔ)充。

二、EGFR基因突變

第1個(gè)獲批上市的EGFR-TKI是吉非替尼(gefitinib)，以IPASS研究為代表的10大臨床研究充分證明了在EGFR敏感突變的患者一線使用第1、2代EGFR-TKI與傳統(tǒng)的化療相比較顯著提高了患者的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)和生活質(zhì)量，顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)，而野生型患者的ORR和PFS均顯著差于化療。因此，對(duì)于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI已經(jīng)成為共識(shí)[2,4-5]。目前，在我國(guó)已經(jīng)上市的EKFR-TKI包括第1代的吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)和?？颂婺?lcotinib)，第2代的阿法替尼和達(dá)可替尼。第3代的奧希替尼近期將獲得一線治療的適應(yīng)證。

近年來(lái)，為了進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS，在一線治療中，研究者嘗試了聯(lián)合治療的模式。即在EGFR-TKI作為一線治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或抗血管生成藥物等。在EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗的BELIEF研究和JO25567研究中，以及在EGFR-TKI聯(lián)合化療的JMIT研究中，聯(lián)合方案顯著延長(zhǎng)了PFS，然而并沒有帶來(lái)OS的獲益[6-8]。而在NEJ009這項(xiàng)Ⅲ期研究中，EGFR-TKI聯(lián)合化療不僅顯著延長(zhǎng)了PFS，而且也顯著延長(zhǎng)了OS，提示TKI聯(lián)合化療可能是一種可行的治療策略[9]。但是，目前僅有NEJ009一項(xiàng)臨床研究證明EGFR-TKI聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)OS，我們期待未來(lái)更多的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)果。

盡管1、2代EGFR-TKI療效顯著，但中位PFS僅在10個(gè)月左右，意味著患者會(huì)不可避免的出現(xiàn)對(duì)EGFR-TKI的耐藥。研究表明，最常見的耐藥機(jī)制是由20外顯子的T790M繼發(fā)性突變引起。在對(duì)1、2代TKI耐藥的腫瘤組織中，約2/3的患者存在T790M耐藥突變[2]。為了克服T790M繼發(fā)性突變引起的EGFR-TKI耐藥，已經(jīng)開發(fā)了第3代EGFR-TKI奧希替尼，可以特異性抑制T790M突變。在AURA3研究中(Ⅲ期)，對(duì)非第3代EGFR-TKI治療后進(jìn)展并檢測(cè)到T790M陽(yáng)性的患者，二線治療采用奧希替尼的療效顯著優(yōu)于化療(ORR 71%vs. 31%; PFS 10.1個(gè)月vs. 4.4個(gè)月)，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，同時(shí)，由于奧希替尼血腦屏障穿透性強(qiáng)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的療效也非常好[10]?；谠撗芯拷Y(jié)果，2017年奧希替尼獲批用于EGFR T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。既然奧希替尼在T790M突變患者中的二線療效可以完勝化療，且奧希替尼對(duì)EGFR常見的敏感突變也有很好的抑制作用，那么奧希替尼能否作為EGFR 突變陽(yáng)性晚期 NSCLC 的一線治療呢？在FLAURA研究中對(duì)比了一線治療采用奧希替尼或第1代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的療效，奧希替尼組的PFS為18.9個(gè)月，而對(duì)照組PFS為10.2個(gè)月，奧希替尼組的PFS顯著延長(zhǎng)，患者耐受性更好，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移同樣有效[11]。正是由于這樣出色的結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧希替尼用于一線治療轉(zhuǎn)移性EGFR突變型NSCLC患者，并被NCCN指南推薦為這類患者的優(yōu)選方案。

以上研究結(jié)果表明，對(duì)于NSCLC患者，應(yīng)首先明確EGFR突變狀態(tài)，對(duì)于突變陽(yáng)性的患者，在一線或者二線治療過程中接受EGFR-TKI均較化療更顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。對(duì)于存在T790M耐藥突變或伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼是較優(yōu)選擇。目前，EGFR突變陽(yáng)性患者可供選擇的治療模式較多，包括1代或2代序貫3代，一線3代模式等等，但對(duì)比不同模式之間療效的研究數(shù)據(jù)較少，我們也期待開展更多的臨床研究，從而進(jìn)一步優(yōu)化EGFR突變NSCLC患者的治療策略。

如前所述，第1、2代TKI治療后，約2/3的患者存在T790M耐藥突變，在沒有發(fā)現(xiàn)T790M突變的患者中，正在研究其它的克服耐藥機(jī)制的策略。旁路信號(hào)通路的激活是常見的脫靶耐藥機(jī)制。例如，20%的EGFR-TKI獲得性耐藥是由c-MET擴(kuò)增所致，約10%患者則為HER2擴(kuò)增，另外還有5%左右的患者存在PIK3CA激活突變等等。除了旁路激活外，在耐藥的患者中還發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[12]。隨著奧希替尼的廣泛應(yīng)用，它在一線或二線使用中所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制也在不斷被闡明。在AURA3研究中將患者配對(duì)的血漿進(jìn)行NGS分析，發(fā)現(xiàn)一些患者出現(xiàn)了三級(jí)C797S突變，包括T790M和C797S兩個(gè)突變?cè)谕坏任换蛏系捻樖酵蛔円约安辉谕坏任换蛏系姆词酵蛔僛13]。除C797S外，還存在其他耐藥機(jī)制，如c-MET擴(kuò)增，HER2擴(kuò)增，BRAF V600E突變等等[14]?？梢奅GFR-TKI的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，并非由單一機(jī)制所致，耐藥機(jī)制包括其他基因突變或分子通路的代償。在患者對(duì)RGFR-TKI耐藥后，應(yīng)重視再次活檢，以明確耐藥機(jī)制，才能找到讓患者獲益的治療策略。

目前，針對(duì)旁路激活耐藥機(jī)制的處理策略正在研究中，多采用TKI聯(lián)合其他靶向藥物或小分子抑制劑的治療策略。例如，對(duì)于奧希替尼治療后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的耐藥患者，奧希替尼聯(lián)合克唑替尼取得了較好的療效。針對(duì)C797S三重突變，反式突變可考慮奧希替尼聯(lián)合吉非替尼，而順式突變則可考慮布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗或EAI045聯(lián)合西妥昔單抗[15-16]。而對(duì)出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的患者，則可以使用經(jīng)典的化療方案。然而，現(xiàn)階段對(duì)于耐藥后的治療選擇仍十分有限，且已有的研究數(shù)據(jù)多是一些個(gè)案報(bào)道，目前一些相關(guān)的臨床研究在不斷進(jìn)行中，我們期待更多有效治療方式的涌現(xiàn)。

EGFR-TKI治療晚期突變NSCLC患者的療效已得到肯定，然而，EGFR-TKI藥物作為完全性切除(R0切除)早期肺癌的輔助治療是否能夠使患者獲益卻并未可知。傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療僅能提高肺癌R0切除術(shù)后患者5%左右的總生存率，獲益有限。我國(guó)著名學(xué)者吳一龍教授牽頭的ADJUVANT研究是全球首個(gè)將輔助靶向治療和輔助化療進(jìn)行頭對(duì)頭比較的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示吉非替尼輔助靶向治療可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期(DFS 28.7個(gè)月vs. 18.0個(gè)月)[17]。王長(zhǎng)利教授的EVAN Ⅱ期研究結(jié)果也顯示術(shù)后厄洛替尼輔助治療相較于輔助化療，2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率從44.62%提高到81.35%，幾乎翻了一倍[18]。然而，無(wú)論ADJUVANT還是EVAN研究，都只入組了Ⅱ期或Ⅲ期淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，對(duì)于淋巴結(jié)陰性且伴有EGFR突變的患者，是否能從EGFR-TKI輔助靶向治療中獲益，尚不清楚。此外，這些研究都還沒有OS的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，故還沒有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)輔助靶向治療比輔助化療能給EGFR突變陽(yáng)性患者帶來(lái)總生存的獲益?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果還未達(dá)到改寫指南的地步，歐美指南也未納入此推薦，我們?nèi)孕璧却渥愕难C醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，來(lái)推廣早期EGFR突變患者的術(shù)后輔助靶向治療。

三、 ALK基因重排

ALK重排陽(yáng)性率約5%，在NSCLC中也較常見。第1個(gè)ALK-TKI是克唑替尼，在克唑替尼一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的PROFILE1014研究中，與化療比較，顯著地延長(zhǎng)了PFS (10.9個(gè)月vs. 7.0個(gè)月)，從而奠定了克唑替尼在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線治療首選地位[19]。盡管療效顯著，但克唑替尼多在應(yīng)用1年左右發(fā)生耐藥。在對(duì)克唑替尼的耐藥機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域獲得性突變約占20%，ALK擴(kuò)增占8%左右，除此之外，還包括EGFR和Src等旁路的激活，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等耐藥機(jī)制[20]。

第2代ALK-TKI有阿萊替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和布加替尼(brigatinib)等，已經(jīng)獲得用于治療克唑替尼耐藥ALK陽(yáng)性NSCLC患者的適應(yīng)證。在ASCEND-4研究中，色瑞替尼一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC獲得了很好的療效，其PFS顯著優(yōu)于化療(16.6個(gè)月vs. 8.1個(gè)月)[21]。ALEX研究是第一個(gè)阿萊替尼和克唑替尼頭對(duì)頭比較一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示阿萊替尼的PFS為34.8個(gè)月，非常顯著地優(yōu)于克唑替尼的10.9個(gè)月，基于此結(jié)果，阿萊替尼被批準(zhǔn)為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療優(yōu)選藥物[22]。而在2018年，布加替尼則通過ALTA-1L研究，證實(shí)了其相較于克唑替尼一線治療ALK陽(yáng)性患者的療效更優(yōu)[23]。由于2代ALK-TKI之間的結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致不同ALK-TKI之間的耐藥機(jī)制各不相同，2代ALK-TKI結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變的頻率更高，突變譜也不同，最常見的耐藥突變是ALK G1202R，且對(duì)多種2代ALK-TKI耐藥。

新研發(fā)的第3代ALK-TKI勞拉替尼(lorlatinib)，可以克服所有臨床觀察到的單一ALK耐藥突變，包括G1202R 突變[24]。目前，關(guān)于勞拉替尼的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，我們也期待勞拉替尼的一線治療策略給患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存獲益。

ALK抑制劑正如雨后春筍般出現(xiàn)，豐富了ALK陽(yáng)性NSCLC患者的用藥選擇。繼克唑替尼之后，色瑞替尼和阿萊替尼已進(jìn)入一線治療序列，但目前還沒有成熟的OS數(shù)據(jù)，因此對(duì)于ALK-TKI一線藥物的選擇上尚無(wú)明確定論，而且也不清楚特定的ALK-TKI使用序列是否會(huì)對(duì)腫瘤的生物學(xué)特性及特定的耐藥機(jī)制產(chǎn)生影響。因此，我們也期待更多的臨床研究，特別是針對(duì)OS而不是PFS的臨床試驗(yàn)來(lái)決定最佳的藥物治療順序，為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者提供更加持久的獲益。

四、展望

靶向治療自誕生后發(fā)展迅速，已經(jīng)極大地改善了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC患者的預(yù)后。就目前公布的研究結(jié)果來(lái)看，EGFR突變患者的中位OS達(dá)到50.4個(gè)月，ALK陽(yáng)性患者的中位OS達(dá)到89.6個(gè)月，相對(duì)于過去單純化療時(shí)代的中位OS僅10個(gè)月左右，進(jìn)步是巨大的[25-26]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，對(duì)靶向治療藥物的探索也不斷深入，使精準(zhǔn)治療得以真正實(shí)施，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)許多需要解決的新問題。展望未來(lái)，我們認(rèn)為，今后的研究方向及新理念應(yīng)該包括：(1)靶向藥物的耐藥機(jī)制依舊是研究的重點(diǎn)，通過高通量高靈敏度檢測(cè)平臺(tái)的應(yīng)用，更深入地探索耐藥機(jī)制；(2)研究和開發(fā)高效低毒的靶向藥物以克服耐藥問題；(3)針對(duì)靶向藥物不同序貫治療方案開展臨床研究，找到讓患者更獲益的優(yōu)選治療方案；(4)靶向藥物逐漸向早期肺癌領(lǐng)域進(jìn)軍的時(shí)候，也期待更多證據(jù)級(jí)別高的臨床研究的出現(xiàn)?？傊诖喔行У乃幬锘蛑委煵呗圆粩嘤楷F(xiàn)，這樣可以進(jìn)一步改善NSCLC患者預(yù)后，使患者生存時(shí)間更長(zhǎng)久、生活質(zhì)量更好，從而使肺癌成為一個(gè)可治的慢性病。