心房分流術(shù)治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

劉燕青 周欣蓓 蔡尚郎

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的嚴(yán)重或終末階段，是由于各種原因使初始心肌損傷引起的心室充盈和射血能力受損，導(dǎo)致心室泵血功能降低。血流動(dòng)力學(xué)改變，神經(jīng)、體液及內(nèi)分泌因子所致的心肌重塑是其發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制［1］。慢性心力衰竭發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康及生活質(zhì)量［2］。隨著老齡化及城市化進(jìn)程加快，慢性心力衰竭已成為重大公共健康問(wèn)題［2-3］。目前，藥物治療給患者帶來(lái)了諸多益處，但尚不能完全遏制心力衰竭的進(jìn)展，而近年來(lái)器械治療的發(fā)展一定程度上改善了慢性心力衰竭患者預(yù)后。當(dāng)下，兩種基于心房分流的新設(shè)備已逐漸應(yīng)用于臨床治療慢性心力衰竭且取得了初步成功。本文就慢性心力衰竭器械治療的新進(jìn)展及應(yīng)用做一綜述，其中重點(diǎn)介紹房間隔分流裝置（interatrial shunt device，IASD）和V-Wave裝置。

1 慢性心力衰竭的一般器械治療

近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)了器械治療對(duì)于心力衰竭患者的重要性，可以在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低病死率，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，大大改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后［3］。如心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）、經(jīng)皮左心室重塑術(shù)（percutaneous left ventricular remodeling，PVR）以及心肌收縮力調(diào)節(jié)器（cardiac contractility modulation，CCM）等。

CRT已經(jīng)得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)，現(xiàn)已成為改善臨床癥狀、降低病死率的常用器械治療手段，它通常用于左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（≤35%）、寬QRS間期的慢性心力衰竭患者［4］。近年來(lái)CRT技術(shù)的新進(jìn)展主要是左心室四極導(dǎo)線和左心室多位點(diǎn)起搏技術(shù)（multipoint pacing，MPP），能形成多個(gè)不同起搏向量，奪獲更大面積范圍的心肌，提高心室內(nèi)同步效果，使左心室收縮更協(xié)調(diào)，進(jìn)而優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，改善LVEF；并且可以降低左心室起搏閾值，增加左心室電極穩(wěn)定性，提高CRT反應(yīng)率［5-8］。

全皮下ICD（subcutaneous ICD，S-ICD）和可穿戴式ICD（wearable cardioverter defibrillator，WCD）的發(fā)明是近年來(lái)ICD的新進(jìn)展。S-ICD不需要經(jīng)靜脈在心臟中放置導(dǎo)線，通過(guò)解剖學(xué)定位置入部位，整個(gè)系統(tǒng)全在皮下，從而避免導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥，并減少透視的需要。S-ICD預(yù)防心臟性猝死的效果優(yōu)于傳統(tǒng)ICD，但目前尚有T波過(guò)感知等問(wèn)題的存在［9-10］。WCD已被證實(shí)可有效預(yù)防心力衰竭患者室性心律失常的發(fā)生，但由于其穿戴時(shí)間長(zhǎng)且不舒適，對(duì)精神疾病患者或者其他依從性較差的患者并不推薦使用［11］。

PVR是一種微創(chuàng)的經(jīng)導(dǎo)管于左心室置入心室隔離裝置（降落傘）的技術(shù)，它主要應(yīng)用于心肌梗死后心尖部運(yùn)動(dòng)減弱或消失導(dǎo)致LVEF下降的患者，從而減少心臟無(wú)效心腔，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心臟功能。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)，該裝置在改善患者LVEF、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)以及6 min步行試驗(yàn)等方面均有顯著效果［12-13］。

CCM是一種治療心力衰竭安全、有效的技術(shù)，主要應(yīng)用于LVEF降低和正常QRS波群的心力衰竭患者。在一次心室正常除極后的絕對(duì)不應(yīng)期內(nèi)發(fā)放脈沖刺激，對(duì)細(xì)胞水平增加鈣離子電流，在不增加心肌氧耗的情況下增強(qiáng)心肌收縮力，從而改善患者心功能。CRT主要是針對(duì)寬QRS波群的患者，而對(duì)正常QRS波群患者目前沒(méi)有好的治療方法。CCM彌補(bǔ)了這一適應(yīng)證的空白區(qū)，將來(lái)可能在正常QRS波群患者中有一定應(yīng)用前景［14-15］。

2 IASD

2.1 IASD背景

LVEF保留性心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF）在全部心力衰竭中所占的比例逐年攀升，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，治療存在諸多瓶頸［16-17］。目前臨床相關(guān)研究尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物可有效逆轉(zhuǎn)HFpEF的心臟重構(gòu)進(jìn)程，改善患者預(yù)后以及降低病死率［17-18］，世界上心力衰竭指南中關(guān)于HFpEF的治療仍沒(méi)有任何可以改善預(yù)后的ⅠA級(jí)證據(jù)［18-19］。

2.2 IASD設(shè)計(jì)

IASD的設(shè)計(jì)靈感來(lái)源于Lutembacher等［20］在1916年對(duì)于二尖瓣狹窄并發(fā)房間隔缺損患者的研究，在病理生理學(xué)上和HFpEF有很多相似之處。與單純二尖瓣狹窄患者相比，二尖瓣狹窄伴房間隔缺損患者的癥狀較輕，預(yù)后較好，而房間隔缺損的閉合可引起肺動(dòng)脈壓升高和肺水腫。

從機(jī)制分析來(lái)看，房間隔缺損的患者存在心房?jī)?nèi)左向右分流，從而導(dǎo)致左心房前負(fù)荷降低，壓力降低，掩蓋了左心舒張功能不全的表現(xiàn)。而房間隔封堵術(shù)治療后的患者，心房?jī)?nèi)左向右分流被糾正，左心房前負(fù)荷增加，壓力升高，左心無(wú)法代償增加的前負(fù)荷，致肺動(dòng)脈壓升高，出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)。

通過(guò)上述事件，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性左心房左向右分流是一種潛在的、有吸引力的干預(yù)，可能具有較高的臨床治療價(jià)值。HFpEF臨床特征是運(yùn)動(dòng)性呼吸困難，是由于運(yùn)動(dòng)時(shí)左心房壓力異常升高，進(jìn)而增加肺毛細(xì)血管楔壓，從而引起癥狀［21］?；谂R床血流動(dòng)力學(xué)模型表明，適當(dāng)大小的醫(yī)源性房間隔缺損可以削弱運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的HFpEF患者左心房壓力增加［16-17］。是否能設(shè)計(jì)出一種心房間的分流裝置來(lái)降低左心房壓力，從而改善HFpEF患者血流動(dòng)力學(xué)及癥狀？答案是肯定的，IASD應(yīng)運(yùn)而生。IASD為一個(gè)裸金屬裝置，中間一個(gè)8 mm孔徑，裝置的左心房側(cè)與心房組織貼合平整，以減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

2.3 REDUCE LAP-HF研究

降低心力衰竭患者高左心房壓力（the reduce elevated left atrial pressure in patients with heart failure，REDUCE LAP-HF）研究用于評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管IASD的有效性及安全性［17，22-23］。Hasenfu等［17］開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、無(wú)對(duì)照的REDUCE LAP-HF研究。該研究納入68例年齡＞40歲，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，LVEF≥40%，靜息時(shí)肺動(dòng)脈楔壓≥15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或仰臥位踏車試驗(yàn)肺動(dòng)脈楔壓≥25 mmHg的心力衰竭患者，其中64例患者成功置入IASD。結(jié)果發(fā)現(xiàn)52%患者靜息時(shí)肺動(dòng)脈楔壓較基線值顯著改善，58%患者運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈楔壓較基線值顯著改善，39%患者上述指標(biāo)均有所改善。研究發(fā)現(xiàn)IASD可顯著改善患者癥狀，并且在6個(gè)月的隨訪過(guò)程中，設(shè)備通暢，未發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件或其它設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥。

為了進(jìn)一步研究IASD中期療效，Kaye等［22］進(jìn)行了一個(gè)為期一年的REDUCE LAP-HF研究，這是一項(xiàng)容納64例符合標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭患者的多中心、前瞻性、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、無(wú)對(duì)照試驗(yàn)。置入IASD一年后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者NYHA心功能分級(jí)改善，生活質(zhì)量MLWHF評(píng)分改善，6 min步行試驗(yàn)改善，超聲心動(dòng)圖提示左心室舒張末期指數(shù)降低，未發(fā)現(xiàn)設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥。隨后，F(xiàn)eldman等［23］開(kāi)展了一個(gè)小樣本隨機(jī)雙盲REDUCE LAP-HF研究。此次研究實(shí)際納入44例患者，等分為治療組和對(duì)照組。治療組置入IASD，對(duì)照組再次接受右心插管術(shù)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢查。試驗(yàn)組置入裝置1個(gè)月后對(duì)比兩組發(fā)現(xiàn)，治療組肺動(dòng)脈楔壓及其峰值較對(duì)照組有明顯改善；治療組圍術(shù)期及術(shù)后1個(gè)月未發(fā)生不良心腦血管事件或腎功能不全等設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥，但其遠(yuǎn)期療效有待評(píng)估。

3 V-Wave裝置

除IASD之外，還有一種叫V-Wave的心房分流裝置，與IASD相似卻有所不同［16］。它是一個(gè)漏斗狀鎳鈦框架，表面附以豬三尖瓣組織，中間有一個(gè)5 mm孔徑，裝置的左心房側(cè)口涂有聚四氟乙烯以改善血流，抑制組織生成。

第一位置入V-Wave裝置的患者是70歲的男性患者，NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)，生活質(zhì)量KCCQ評(píng)分39.1分，肺動(dòng)脈楔壓19 mmHg，N末端B型腦鈉肽前體502 ng/ml［24］。置入V-Wave裝置3個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)，NYHA心功能分級(jí)改善至Ⅱ級(jí)，生活質(zhì)量KCCQ評(píng)分77.6分，肺動(dòng)脈楔壓8 mmHg，N末端B型腦鈉肽前體322 ng/ml，且分流裝置通暢，未發(fā)現(xiàn)設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥。目前，關(guān)于V-Wave的研究以小樣本居多。Trigo等［25］進(jìn)行了一項(xiàng)單中心原則驗(yàn)證隊(duì)列研究，納入10例NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)的LVEF降低性心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）患者。該研究為小樣本、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、無(wú)對(duì)照的研究，證實(shí)了V-Wave裝置在NYHA心功能分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量評(píng)分、肺動(dòng)脈楔壓等方面都有明顯改善，且整個(gè)研究過(guò)程中未出現(xiàn)設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥，但更有說(shuō)服力的研究還需進(jìn)一步開(kāi)展。

4 心房分流局限性

盡管心房分流裝置的短中期療效已被臨床試驗(yàn)證實(shí)，但遠(yuǎn)期療效及其并發(fā)癥尚待研究，還需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)深入了解及探索這種新型心力衰竭的器械治療方法［22-25］。此外，心房分流應(yīng)當(dāng)是一種心臟移植術(shù)前的姑息治療，而非一種治愈方法。這種機(jī)械治療措施在危及生命的情況下是一種有益的、低風(fēng)險(xiǎn)的治療方法，但長(zhǎng)期使用利尿劑可能會(huì)帶來(lái)一定不良反應(yīng)［26］。