β阻滯藥治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭合并中重度腎功能不全患者的有效性
——BB-meta-HF薈萃分析解讀

楊明明 陳立娟 馬根山

心力衰竭是世界上危害人類健康的主要心血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率迅速上升，每年所消耗的醫(yī)療成本巨大［1］。心力衰竭在所有住院患者中約占5%，在隨訪12個(gè)月內(nèi)再入院率接近50%［2］。由于β阻滯藥有降低交感神經(jīng)興奮性，降低心率并改善心臟充盈等重要作用，目前與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和醛固酮拮抗藥聯(lián)合用于心力衰竭患者的治療，以期降低這類患者的死亡率［3］。目前美國(guó)以及歐洲心力衰竭治療指南，均將β阻滯藥列為用于治療有癥狀的收縮期心力衰竭患者的Ⅰ類推薦［4-5］。然而，目前臨床實(shí)踐中對(duì)于β阻滯藥的使用并不完善，仍有大量患者未接受治療或接受過(guò)量的治療。其原因是多方面的：（1）心力衰竭患者給予β阻滯藥可能使心力衰竭癥狀惡化；（2）目前的臨床證據(jù)仍不足，現(xiàn)有的證據(jù)并不能廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，尤其是對(duì)于老年患者，腎功能不全和糖尿病患者可能無(wú)獲益［2］。

心力衰竭患者常常伴有不同程度的腎損傷，根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）計(jì)算的腎功能不全者高達(dá)一半以上。目前已有數(shù)據(jù)表明，無(wú)論基線腎功能如何，β阻滯藥治療心力衰竭患者均有效［6-7］?！?016歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology， ESC）心力衰竭治療指南》［8］指出腎功能不全患者缺乏進(jìn)一步的循證依據(jù)，包括β阻滯藥在內(nèi)的心力衰竭藥物應(yīng)謹(jǐn)慎用于腎功能不全的患者。當(dāng)前對(duì)于β阻滯藥治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）合并腎功能不全的有效性和安全性尚不清楚。心力衰竭伴腎功能不全患者具有不良事件高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于無(wú)禁忌證的患者，早期開始使用或增加心力衰竭藥物，可能使患者獲益。2019年ESC年會(huì)Hot Line專場(chǎng)上公布了包括DAPA HF、PARAGON-HF、GALACTIC、BB-meta-HF、ICD use in HF五項(xiàng)熱點(diǎn)研究結(jié)果。其中BB-meta-HF薈萃分析［9］重點(diǎn)就β阻滯藥治療HFrEF合并中重度腎功能不全患者的有效性及安全性給予了明確答案。本文擬對(duì)這一薈萃分析要點(diǎn)加以解讀。

1 研究設(shè)計(jì)

BB-meta-HF薈萃分析根據(jù)β阻滯藥的研究獲取和分析方案，納入10項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)共計(jì)16 740例HFrEF患者，匯總比較了以β阻滯藥和安慰劑為主要心力衰竭治療藥物的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中單個(gè)患者數(shù)據(jù)（圖1）。主要分析β阻滯藥治療HFrEF合并中重度腎功能不全患者的有效性與安全性。回答使用β阻滯藥治療HFrEF患者，是否降低中重度腎功能不全患者的死亡率；解答使用β阻滯藥治療是否導(dǎo)致腎功能降低或不良事件發(fā)生率升高，影響其在臨床的短期和長(zhǎng)期應(yīng)用。

入組研究標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對(duì)照研究；（2）以死亡為主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)；（3）無(wú)混雜因素的配對(duì)研究；（4）計(jì)劃隨訪6個(gè)月以上；（5）研究對(duì)象＞300例患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有基線eGFR、左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%以及缺失基線左心室射血分?jǐn)?shù)的患者。并根據(jù)患者的基線心律進(jìn)行分層分析，主要分為竇性心律患者組和心房顫動(dòng)（房顫）患者組。根據(jù)基線eGFR水平判定β阻滯藥在左心室射血分?jǐn)?shù)低于50%患者中的療效。BB-meta-HF研究最終納入10項(xiàng)研究，16 740例HFrEF患者，中位數(shù)年齡為65歲，女性占23%。研究的主要終點(diǎn)是全因死亡。中位隨訪1.3年，結(jié)果顯示，腎功能不全與較高的死亡率呈獨(dú)立相關(guān)，死因在進(jìn)行性心力衰竭合并重度腎功能不全患者中更為常見。

2 β阻滯藥在竇性心律HFrEF患者中的使用

前期研究已經(jīng)表明，無(wú)論治療前心率如何，β阻滯藥可降低竇性心律HFrEF患者的死亡率，并且在劑量滴定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中達(dá)到較低靜息心率的患者死亡率更低［10］。因此，對(duì)于竇性心律HFrEF患者，達(dá)到較低的目標(biāo)心率則具有較好的預(yù)后。

BB-meta-HF研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于竇性心律HFrEF患者的K-M生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不同eGFR的HFrEF患者，β阻滯藥組與安慰劑組的死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，對(duì)于中重度腎功能不全患者，β阻滯藥組患者的獲益尤其大。eGFR為30～44 ml/（min · 1.73m2）的患者中，β阻滯藥組與安慰劑組相比全因死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了4.7%，且只有21例患者需要長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月治療來(lái)挽救生命。因此，表明β阻滯藥對(duì)中重度腎功能不全與腎功能保留的患者同樣有效，且不增加不良事件的發(fā)生率。但該研究由于缺乏嚴(yán)重腎功能不全患者的數(shù)據(jù)［eGFR＜30 ml/（min · 1.73m2）］，并未能對(duì)這些患者使用β阻滯藥的療效或安全性做出任何明確的聲明。

3 β阻滯藥在心房顫動(dòng)心律HFrEF患者中的使用

心房顫動(dòng)（房顫）常常和心力衰竭共存，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病加重，增加其發(fā)病率和死亡率。β阻滯藥適用于癥狀性的HFrEF；然而，該類藥物對(duì)同時(shí)伴有房顫的患者療效尚不確定。因?yàn)锽B-meta-HF之前研究發(fā)現(xiàn)竇性心律和房顫有顯著的交互作用［10］，BB-meta-HF研究根據(jù)心律類型分層分析其結(jié)果。

前期對(duì)于心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有房顫對(duì)于主要終點(diǎn)事件的亞組研究結(jié)果都缺乏有效性，包括年齡、性別、左心室射血分?jǐn)?shù)、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、心率和基線藥物治療［11］?；谏鲜銮闆r，β阻滯藥不應(yīng)優(yōu)先于其他控制速率藥物使用，并且不應(yīng)被視為改善心力衰竭合并房顫患者預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

圖1 研究設(shè)計(jì)路線

BB-meta-HF納入2879例房顫患者，與β阻滯藥相關(guān)的死亡率在任何水平的eGFR中均未顯著降低，同時(shí)也未顯著增加不良事件的發(fā)生率。與竇性心律組相比，房顫組患者有著更低的eGFR，兩組患者中位eGFR分別為60 ml/（min · 1.73m2）和64 ml/（min · 1.73m2）；房顫組患者eGFR低于60 ml/（min · 1.73 m2）的占48.9%， 而竇性心律組患者為42.9%。隨訪1.3年結(jié)果顯示，房顫組患者與竇性心律組患者死亡率分別為21%和16%。目前，推薦在適當(dāng)?shù)膭┝肯率褂弥改贤扑]的心力衰竭治療藥物，以此降低心力衰竭患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。β阻滯藥與其他控制心率藥物的優(yōu)先使用仍存在爭(zhēng)議，對(duì)于這一類常見的、重要的、日益增長(zhǎng)的人群仍需行進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，以指導(dǎo)診治［11］。

4 β阻滯藥在高危HFrEF患者中使用的安全性

如前所述，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)心力衰竭患者使用β阻滯藥可能使心力衰竭癥狀惡化。此外，β阻滯藥在腎功能不全患者中的使用仍缺乏一定的證據(jù)，人們普遍擔(dān)心β阻滯藥可能通過(guò)降低腎血流量和eGFR來(lái)惡化心力衰竭患者的腎功能［2］。以上觀點(diǎn)，導(dǎo)致了β阻滯藥在這一類高危患者中并未得到及時(shí)的治療，使原本可以最大程度上獲益的患者并未從真正意義上得到最優(yōu)化治療。

BB-meta-HF研究發(fā)現(xiàn)，在因任何不良反應(yīng)導(dǎo)致的終止用藥，β阻滯藥組與安慰劑組在不同eGFR水平之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥劑量方面，約有3/4中重度腎功能不全患者接受了大于50%指南推薦的最大劑量；而在腎功能保留的心力衰竭患者中，則有超過(guò)80%患者使用了上述劑量。該研究還表明，腎功能下降≥20%或更高，總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28%，在中重度腎功能不全的患者中總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加46%。然而，結(jié)果顯示腎功能惡化與β阻滯藥治療并不相關(guān)。值得注意的是，腎功能惡化與不良事件相關(guān)，因此應(yīng)當(dāng)關(guān)注在原有治療基礎(chǔ)上患者的腎病治療，強(qiáng)調(diào)與腎病專家多學(xué)科合作改善腎功能，以期達(dá)到最佳治療效果的重要性。綜上所述，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于竇性心律伴HFrEF合并中重度腎功能不全患者，應(yīng)當(dāng)在消除患者疑慮的同時(shí)，給予合適劑量的β阻滯藥。

5 小結(jié)

心力衰竭合并腎功能不全患者的治療一直是臨床治療的一個(gè)難題，腎功能的改變?cè)诤艽蟪潭壬嫌绊懼牧λソ叩木S持、滴定治療。BB-meta-HF薈萃分析納入10項(xiàng)里程碑式、雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，共計(jì)16 740例HFrEF患者。該項(xiàng)薈萃分析為β阻滯藥對(duì)HFrEF合并中重度腎功能不全患者的治療帶來(lái)了新的思考。結(jié)果有力地支持使用β阻滯藥可使患者獲益，降低死亡率。雖然，腎功能不全患者有著更多的合并癥，但是此類患者的絕對(duì)獲益與腎功能保留患者相當(dāng)。同時(shí)，與安慰劑組相比，β阻滯藥使用并不增加不良反應(yīng)。因此，臨床上對(duì)于HFrEF患者，腎功能不全并不應(yīng)該作為影響β阻滯藥使用或加量的因素。BB-meta-HF薈萃分析全面闡述了β阻滯藥在HFrEF患者合并中重度腎功能不全治療及管理方法，為臨床醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者治療及管理心力衰竭高?；颊咛峁┝诵碌乃悸罚欣诟玫胤?wù)廣大患者。