急性ST段抬高型心肌梗死患者不同再灌注治療策略的療效研究

王慶 汪雁博 郝國貞 谷新順 姜云發(fā) 范衛(wèi)澤 支偉

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是在冠狀動脈狹窄的基礎上發(fā)生的急性完全閉塞，進而引起心肌嚴重持久缺血，最終導致心肌壞死［1］?？焖僭\斷，早期、充分、持久開通梗死相關動脈，實現(xiàn)心肌有效再灌注，減少心肌梗死面積，保護左心室功能是降低死亡率和改善預后的關鍵［1］。目前，臨床常用的再灌注治療策略包括直接經皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）、靜脈溶栓后轉診行早期PCI（early transfer PCI after intravenous thrombolysis，EPCI）和冠狀動脈內溶栓聯(lián)合PCI（intracoronary thrombolysis combined with PCI，CPCI）等。而探索適合本地區(qū)醫(yī)療條件的STEMI救治策略，優(yōu)化STEMI救治過程的方案尚待評價［2-3］。本研究通過對河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院胸痛中心接診的STEMI患者臨床數(shù)據(jù)進行分析，探討不同再灌注治療策略在用于STEMI患者的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年4月至2018年2月就診于本院胸痛中心且行急診冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG）的118例STEMI患者。根據(jù)所接受的再灌注治療策略，將患者分為三組，分別為PPCI組（首診于本中心，發(fā)病12 h內且行常規(guī)PPCI的74例患者）、EPCI組（外院接受靜脈溶栓，溶栓后3～24 h內轉運至本中心行EPCI的32例患者）、CPCI組（行CPCI的12例患者）。入選標準：（1）符合STEMI診斷標準［4］；（2）發(fā)病12 h內首診或轉診于本中心，或于外院接受靜脈溶栓治療24 h內就診于本中心；（3）患者及家屬同意行急診CAG檢查。排除標準：（1）既往有影響室壁運動或心臟收縮、舒張功能的心肌病，如應激性心肌病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病、心肌炎、心肌致密化不全、心肌淀粉樣變性等；（2）既往有心肌梗死病史，或冠狀動脈旁路移植術史；（3）有阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、替羅非班、肝素或溶栓藥物禁忌證；（4）心電學不穩(wěn)定，并發(fā)惡性心律失常；（5）心原性休克，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）持續(xù)30 min以上并伴有外周低灌注表現(xiàn)，如四肢末端濕冷，意識不清，少尿或無尿，脈搏細數(shù)，或需要行主動脈內球囊反搏；（6）嚴重的心臟瓣膜病，包括心臟瓣膜中-重度狹窄或關閉不全；（7）嚴重的肝腎功能不全；（8）川崎病；（9）自身免疫性疾病、嚴重創(chuàng)傷、出血性疾病、惡性腫瘤。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者基線資料，包括患者年齡、性別、梗死部位、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高血壓病史、糖尿病史、卒中史、入院時血壓、心率、血肌酸酐、癥狀發(fā)作至球囊擴張時間（未行球囊擴張的患者按癥狀發(fā)作至CAG結束時間計算）、癥狀發(fā)作至首次再通時間、CRUSADE評分以及基礎用藥等。所有患者術后24 h內行超聲心動圖檢查，記錄患者左心室舒張末期內徑（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、E峰與A峰流速的比值（E/A）及E峰與二尖瓣環(huán)舒張早期移動速度的比值（E/e’）。術后每4 h采靜脈血送檢心肌酶及血清肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI），記錄心肌酶峰值。記錄患者術后24 h血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）值。

1.3 再灌注治療

三組患者入院后均按照體重和入院時基礎活化凝血時間（activated clotting time，ACT）給予相應負荷劑量（70 U/kg）普通肝素，繼而以800～1000 U/h持續(xù)靜脈泵入12 U/（kg · h），使ACT維持在250～300 s。EPCI組患者抵達基層醫(yī)院30 min內進行靜脈溶栓治療。根據(jù)其首診基層醫(yī)院備用溶栓藥物的情況，酌情給予重組人尿激酶原（20 mg、3 min內靜脈推注，30 mg溶于90 ml生理鹽水，30 min內靜脈滴注完畢）或瑞替普酶（10 MU，2 min以上靜脈推注，30 min后再次重復上述劑量）。所有患者均選擇經右側橈動脈入徑行CAG，選取肉眼可見狹窄最嚴重處進行定量測量并計算狹窄程度，CAG結果均由2名以上經驗豐富的心內科介入醫(yī)師盲法評價。如需行PCI，則通過動脈鞘管補充普通肝素（80～100 U/kg），術中持續(xù)監(jiān)測ACT，使ACT維持在300 s左右，原則上均采用6 F指引導管完成PCI。首診或未經靜脈溶栓轉診于本中心行急診CAG提示血栓負荷積分≥4分的患者（CPCI組），給予重組人尿激酶原行冠狀動脈內溶栓，將10 mg尿激酶原稀釋至10 ml經指引導管5 min內緩慢推注，血液灌流3 min后重復給藥一次。對于冠狀動脈心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級達到Ⅲ級、固定狹窄＜70%且斑塊穩(wěn)定的患者不予急診支架置入。

1.4 術后用藥及隨訪

抗血小板藥物、β阻滯藥、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制藥、醛固酮拮抗藥均按照現(xiàn)行指南給藥［1，5-7］。觀察住院期間主要不良心腦血管事件（major advers cardiac and cerebrovascular events，MACCE）發(fā)生情況，包括：（1）再發(fā)非致死性心肌梗死；（2）非致死性腦血管事件（主要指腦出血）；（3）其他出血事件。其他出血事件以TIMI出血標準分級［3］：（1）輕度出血，即臨床或影像學診斷的出血，包括牙齦出血、自發(fā)性血尿，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；或無明確出血部位，血紅蛋白濃度下降4～5 g/dl；或臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降＜3 g/dl。 （2）嚴重出血，即顱內出血、消化道大出血或其他臨床癥狀或影像資料可見的出血，伴血紅蛋白水平下降超過5 g/dl。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較方差齊采用LDS法，方差不齊采用Tamhane’s T2法進行統(tǒng)計推斷；偏態(tài)分布計量資料以M（最小值，最大值）表示，應用秩和檢驗進行統(tǒng)計推斷。計數(shù)資料用例（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，等級資料采用Kruskal Wallis法進行檢驗和多重比較。三組間比較以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，組間兩兩比較以P＜0.016為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線資料比較

三組患者年齡、性別、梗死部位、吸煙、飲酒、冠心病家族史、高血壓病、糖尿病、卒中、收縮壓、舒張壓、心率、血肌酸酐、癥狀發(fā)作至球囊擴張時間、CRUSADE評分，以及用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。三組患者癥狀發(fā)作至首次再通時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。EPCI組癥狀發(fā)作至首次再通時間少于PPCI組［（3.94±1.39）h比（6.18±1.80）h，P＜0.016］和CPCI組［（3.94±1.39）h比（9.08±1.24）h，P＜0.016］；而PPCI組少于CPCI組［（6.18±1.80）h比（9.08±1.24）h，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義。PPCI組患者入院時血清BNP高于EPCI組［（226.75±174.78）pg/ml比（120.42±70.06）pg/ml，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 三組患者基線資料情況比較

2.2 三組患者手術相關指標比較

三組患者多支血管病變比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.208）。三組患者術前TIMI血栓積分、術前TIMI血流分級、術后TIMI血流分級、急診支架置入率及術后校正的TIMI幀數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。PPCI組與EPCI組、PPCI組與CPCI組、CPCI組和EPCI組術前TIMI血栓積分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.016）。PPCI組與EPCI組、PPCI組與CPCI組患者術前TIMI血流分級，PPCI組與CPCI組術后TIMI血流分級比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.016）。PPCI組患者急診支架置入率高于EPCI組［90.5%比56.2%，P＜0.016］和CPCI組［90.5%比50.0%，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義。EPCI組患者術后校正的TIMI幀數(shù)低于PPCI組［（28.22±6.46）幀比（34.28±9.18）幀，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 三組患者術后心功能評價和住院期間MACCE發(fā)生情況比較

三組患者LVEF、LVEDD、E/A、E/e’、肌酸激酶（creatine kinase，CK）峰值、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）峰值、cTnI峰值以及BNP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。PPCI組患者LVEF低于EPCI組［（54.22±7.44）%比（58.26±8.52）%，P＜0.016］，差異有統(tǒng)計學意義。PPCI組患者LVEDD大于EPCI組［（49.22±5.48）mm比（43.88±3.96）mm，P＜0.016］，差異有統(tǒng)計學意義。CPCI組與EPCI組LVEDD比較差異雖無統(tǒng)計學意義，但CPCI組呈上升趨勢。EPCI組患者E/A大于PPCI組［（1.05±0.27）比（0.84±0.32），P＜0.016］，差異有統(tǒng)計學意義。PPCI組患者E/e’大于EPCI組［（13.50±4.27）比（11.31±4.55），P＜0.016］，差異有統(tǒng)計學意義。CPCI組患者CK峰值高于PPCI組［（3695.92±894.52）U/L比（2261.95±1698.74）U/L，P＜0.016］和EPCI組［（3695.92±894.52）U/L比（1830.75±1438.76）U/L，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義。CPCI組患者CK-MB峰值高于PPCI組［（392.42±348.36）U/L比（226.74±156.10）U/L，P＜0.016］和EPCI組［（392.42±348.36）U/L比（219.84±151.30）U/L，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義。EPCI組患者cTnI峰值低于PPCI組［（55.44±19.32）ng/ml比（72.54±32.10）ng/ml，P＜0.016］和CPCI組［（55.44±19.32）ng/ml比（79.76±26.77）ng/ml，P＜0.016］，差異均有統(tǒng)計學意義（表3）。三組患者住院期間再發(fā)心肌梗死、腦出血及其他出血事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表4）。

表2 三組患者手術相關指標比較

3討論

《中國心血管病報告2018》［8］和China-PEACE研究［9］顯示，近年來，我國心血管病患病率持續(xù)上升，冠心病死亡率持續(xù)上升，農村更加明顯，而中國STEMI患者接受再灌注治療的比例并無提高。由此導致的直接后果是STEMI患者治療延誤，預后不佳。再灌注治療是STEMI患者治療的關鍵。通過建設胸痛中心，增強區(qū)域協(xié)同救治能力，優(yōu)化STEMI再灌注流程，提高再灌注治療效果，挽救瀕死心肌，使患者獲益［10］。

表3 三組患者術后心功能指標比較（±s）

表3 三組患者術后心功能指標比較（±s）

注：LVEF，左心室射血分數(shù)；LVEDD，左心室舒張末期內徑；E/A，E峰與A峰的比值；E/e’，E峰與二尖瓣環(huán)舒張早期移動速度的比值；CK，肌酸激酶；CK-MB，肌酸激酶同工酶；cTnI，心肌肌鈣蛋白I；PPCI，直接經皮冠狀動脈介入治療；EPCI，早期經皮冠狀動脈介入治療；CPCI，冠狀動脈內溶栓聯(lián)合經皮冠狀動脈介入治療；a，PPCI與EPCI組比較，P＜0.016；b，PPCI與CPCI組比較，P＜0.016；c，EPCI與CPCI組比較，P＜0.016

項目 PPCI組（74例） EPCI組（32例） CPCI組（12例） P值LVEF（%） 54.22± 7.44 58.26± 8.52 53.23± 9.36 0.040a LVEDD（mm） 49.22± 5.48 43.88± 3.96 48.08± 3.78 0.008a E/A 0.84± 0.32 1.05± 0.27 0.80± 0.37 0.004a E/e’ 13.50± 4.27 11.31± 4.55 14.00± 3.89 0.042a CK 峰值（U/L） 2261.95±1698.74 1830.75±1438.76 3695.92±894.52 0.012bc CK-MB 峰值（U/L） 226.74± 156.10 219.84± 151.30 392.42±348.36 0.014bc cTnI峰值（ng/ml） 72.54± 32.10 55.44± 19.32 79.76± 26.77 0.008ac

表4 三組患者住院期間主要不良心腦血管事件發(fā)生情況比較［例（%）］

本院為地區(qū)核心醫(yī)院，與基層縣醫(yī)院有著密切的合作，致力于通過“藥物溶栓-介入治療”聯(lián)合干預策略（基層單位溶栓治療，中心單位行PCI）使心肌早期實現(xiàn)再灌注，改善患者預后［11］。本研究中，EPCI組患者術前、術后TIMI血流Ⅲ級的比例明顯高于PPCI組和CPCI組，而術后校正的TIMI幀數(shù)、急診支架置入比例低于PPCI組，這與EPCI組患者癥狀發(fā)作至首次再通治療時間短有關。溶栓前后肝素抗凝治療十分重要，因為溶栓藥物可激活凝血酶進而活化血小板，因此充分的抗凝、抗血小板治療是溶栓效果的保證［12］。本研究表明，EPCI組與PPCI組心功能指標大部分存在統(tǒng)計學差異（LVEF、LVEDD、E/A、E/e’ 、cTnI峰值、BNP），表明在無法開展急診PCI的醫(yī)院，院前給予及時有效的溶栓治療，為轉運贏得寶貴時間安全有效，符合中國廣大地區(qū)醫(yī)療條件，應大力推廣。更新后的《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］和《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［6］更加詳細地強調了STEMI患者綜合管理，首診不能進行急診PCI的醫(yī)院，在患者溶栓后應盡快將其轉診到有條件行急診PCI的醫(yī)院；對于首診于不能進行急診PCI醫(yī)院的非高?；颊?，也應該盡快轉診至有條件行急診PCI的醫(yī)院，并且轉運之前可以考慮給予抗凝和抗血小板治療。溶栓后是否需要早期置入支架需要結合患者情況和溶栓效果綜合評價，對溶栓成功的患者不建議立即置入支架，對溶栓未成功的患者建議積極行補救PCI，如無禁忌證，建議對溶栓后的STEMI患者早期行CAG。本研究中EPCI組急診支架置入率明顯低于PPCI組。

選擇性CPCI是將經導管選擇性進行梗死相關血管內溶栓治療的方法。在20世紀80-90年代開始應用于臨床，近年來仍用于高血栓負荷病變的處理，可能成為更加符合STEMI患者病理生理變化和現(xiàn)有技術條件的重要再灌注治療技術之一［13-15］。本研究中，對于高血栓負荷的STEMI患者，CPCI組患者術后TIMI血流分級Ⅲ級的比例仍低于PPCI組，這可能導致患者并未恢復心肌水平的灌注，以致持續(xù)性心肌損傷使心肌酶峰升高。CPCI組患者心功能與PPCI組無明顯差異，患者的急診支架置入率低于PPCI組。多數(shù)應用CPCI的患者是因冠狀動脈內血栓負荷重，預期無法行直接PCI，或擔心行直接PCI所導致的直接切割作用會引起嚴重無復流現(xiàn)象。本研究證實，CPCI整體效果與PPCI相當，可有效改善患者TIMI血流，未增加出血風險，預后與PPCI相似［15-18］。

本研究中臨床有意義的輕度出血主要發(fā)生在穿刺點周圍，主要是微量出血和小出血，未對患者預后產生嚴重影響，顯示了經橈動脈入徑行PCI的安全性和有效性。因此本研究得出結論，在嚴密監(jiān)測ACT的基礎上，依據(jù)CRUSADE評分進行個體化抗栓、抗凝治療可能提高了圍術期的安全性。

總之，EPCI和CPCI均可在一定程度上改善STEMI患者術后血流情況，且本研究未發(fā)現(xiàn)出血風險增加。本研究為單中心小樣本的回顧性研究，且外院溶栓和抗凝藥物的選擇和給藥途徑無法實現(xiàn)完全同質性，尚缺乏對患者遠期預后的隨訪。