冠狀動脈血流儲備分數的臨床應用

吳獻鵬 胡新央

冠狀動脈造影（coronary arteriography，CAG）是目前常用的指引經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的方法。但越來越多的證據顯示部分病變CAG結果與功能學上有意義的冠狀動脈狹窄之間的不一致性，甚至有研究報告，病變解剖學與功能學間的不一致性高達50%［1］。因此，對于冠狀動脈狹窄的功能學評估不可忽視，血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）作為冠狀動脈功能學評估的金標準愈發(fā)受到重視［2-3］。美國心臟協會以Ⅱa等級推薦FFR指導穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┡R界病變（狹窄50%～70%）再血管化治療［2］，歐洲指南則將證據等級進一步提升為ⅠA級［3］?；诖?，本文將簡要回顧FFR相關原理及其臨床應用。

1 FFR基本原理

1.1 FFR定義及原理

冠狀動脈FFR是冠狀動脈病變處最大血流量與同一冠狀動脈正常最大血流量的比值［4］。冠狀動脈通常由心外膜冠狀動脈及微循環(huán)系統(tǒng)組成。心外膜血管作為傳導血管，血液流經時阻力小且能量消耗少，傳導壓力保持恒定。在最大充血條件下，心肌灌注血流量與壓力呈線性相關。當存在冠狀動脈狹窄時，病變兩側出現壓力階差，可代表心肌灌注的改變。因此，FFR被定義為心肌最大充血狀態(tài)下狹窄遠端冠狀動脈內平均壓力（Pd）與冠狀動脈開口或主動脈平均壓力（Pa）的比值，即Pd/Pa［5］。實際運用時，通常在最大充血狀態(tài)下采用壓力導絲測量靶病變遠端以及主動脈或冠狀動脈開口（指引導管內）壓力。

1.2 FFR優(yōu)勢

FFR作為評價心外膜冠狀動脈狹窄的特異性指標，不受心率、血壓以及心肌收縮力等血流動力學影響，具有高度可重復性。de Bruyne等［6］通過對相同病變在不同心率以及注射硝普鈉/多巴酚丁胺前后分別測量了病變冠狀動脈的FFR值，顯示出高度穩(wěn)定性（變異系數4.2%）。

2 FFR臨床應用

基于上述明顯優(yōu)勢，FFR臨床應用越來越多，其對于不同病變臨床決策的指導價值以及相關患者預后的預測價值亦愈發(fā)彰顯。

2.1 FFR指導臨床決策

迄今，多項臨床研究證實了FFR對于臨床決策的指導價值。早期DEFER研究［7-8］隨機將FFR＞0.75的臨界病變分為延遲PCI組與PCI組，15年隨訪研究顯示延遲PCI組較PCI組心肌梗死發(fā)生率降低（2.2%比10%，RR 0.22，95%CI 0.05～0.99，P=0.03），而兩組的死亡率比較，差異并無統(tǒng)計學意義。該研究是首個驗證FFR臨床決策指導價值的研究。與DEFER研究不同，后續(xù)的FAME研究［9-11］以0.8作為FFR閾值。該研究納入了1005例多支血管病變患者，2年隨訪期間FFR指導PCI組較常規(guī)冠狀動脈造影指導PCI組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、心肌梗死以及再血管化治療）發(fā)生率更低（17.9%比22.4%，P=0.08），并且FFR指導PCI組較常規(guī)冠狀動脈造影指導PCI組有更少的支架置入數［（1.9±1.3）枚比（2.7±1.2）枚，P＜0.001］以及資源消耗［9-10］。而5年隨訪結果進一步展示了FFR指導PCI的長期安全性［11］。與上述分組方式相異，FAME2研究［12］將病變FFR≤0.8的患者隨機分為PCI聯合藥物治療組以及單純藥物治療組（MT組）。3年隨訪顯示PCI聯合藥物治療組臨床結局明顯優(yōu)于MT組，MT組有更高的MACE（22.0%比10.1%，P＜0.001）以及緊急再血管化治療（17.2%比4.3%，P＜0.001）發(fā)生率。雖然PCI聯合藥物治療組在治療起始有更高的花費（9944美元比4440美元，P＜0.001），但隨著隨訪時間延長，兩組花費逐漸接近（16 792美元比16 737美元，P=0.94）。

同時，本院開展的一項臨床研究也證實了相似結果。FFR指導下冠心病PCI策略相對于冠狀動脈造影指導的PCI策略不僅減少了支架置入數［（0.52±0.82）枚比（0.93±0.96）枚，P＜0.001］，還改善了臨床預后，MACE發(fā)生率較冠狀動脈造影指導的PCI策略降低（4.9%比12%，P＜0.001）［13］。因心絞痛再次住院治療的患者數明顯減少，由此在隨訪過程中產生的醫(yī)療費用也顯著降低?；谏鲜鲆约凹韧黜椦芯?，目前對于FFR＞0.8的冠狀動脈臨界病變推薦最優(yōu)藥物保守治療，對FFR＜0.75的冠狀動脈臨界病變建議行再血管化治療，而介于0.75～0.8的病變需綜合臨床判斷做出進一步決策［7-13］。

對于分支病變，研究顯示FFR指引PCI具有安全性。Koo等［14］探索了FFR與冠狀動脈造影指導分支病變PCI的差異。雖然FFR組比常規(guī)冠狀動脈造影組側支PCI比例更少（30%比45%，P=0.03），但兩組患者術后9個月心肌梗死發(fā)生率（0.0比0.0，P=1）、心原性死亡率（0.0比0.0，P=1）以及靶血管血運重建率（4.6%比3.7%，P=0.7）等比較，差異均無統(tǒng)計學意義。而Koo等［15］早期研究發(fā)現僅27%（20/73）冠狀動脈造影定量評估側支解剖學狹窄程度超過75%的病變存在有意義的功能學狹窄。因此，FFR指導分支病變再血管化治療，可以避免不必要的側支PCI。

FFR在串聯與彌漫性病變的應用相對于單個病變有所不同，不通過某一節(jié)段FFR的絕對數值判斷病變是否可以引起心肌缺血，而推薦使用壓力導絲回撤技術尋找罪犯病變［16］。一項研究通過壓力導絲回撤技術指導131例冠心病患者（141處病變血管，共298處病變）行PCI，61.1%處病變經FFR測量后行延遲PCI，并且在長期隨訪中并無明顯不良事件發(fā)生［17］。說明了壓力導絲回撤技術指導串聯病變的安全性以及有效性。

對于急性心肌梗死患者，非罪犯血管急性期是否行再血管化治療一直是一個有爭議的問題。Compare-Acute研究［18］對急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）伴有多支血管病變的患者進行隨機分組，一組依據FFR值行完全血運重建（完全血運重建組），即對于FFR值＜0.8的非罪犯血管也行PCI，另一組僅對罪犯血管行PCI（僅罪犯血管血運重建組）。生存分析顯示，FFR指導的完全血運重建組1年主要不良心腦血管事件（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再血管化治療以及腦血管事件）發(fā)生率低于僅罪犯血管血運重建組（HR 0.35，95%CI 0.22～0.55，P＜0.001）。這主要是因為FFR指導的完全血運重建組在隨訪期間再次血運重建事件少于僅罪犯血管血運重建組（HR 0.32，95%CI 0.20～0.54，P＜0.001）。相類似，DANAMI-3-PRIMULIT研究［19］也證明了FFR對于急性心肌梗死患者非罪犯血管的處理具有一定指導意義。但目前對于STEMI患者罪犯血管在急性期并不推薦使用FFR進行評估。

2.2 FFR對臨床預后的預測作用

FFR不僅對臨床決策有指導價值，其預后的預測價值也不可忽視。FAME2的亞組分析研究［20］通過對607例患者的隨訪，探究了病變FFR值與發(fā)生MACE的相關性。在2年隨訪期間，MACE發(fā)生組相對于未發(fā)生組有更低的FFR中位數值［0.68（0.54，0.77）比0.80（0.70，0.88），P＜0.01］，并且隨著FFR值的降低，MACE發(fā)生率逐漸增高。Cox回歸分析進一步證實FFR與MACE的高度相關性（HR 0.87，95%CI 0.83～0.91，P＜0.001）。

類似于單支血管的FFR值，3支主要冠狀動脈（左前降支、左回旋支以及右冠狀動脈）FFR值的總和，即3V-FFR值對預后的預測作用同樣顯著。本中心與韓國團隊合作的FRIEND研究［21］探索了3V-FFR值對于冠心病患者臨床預后的預測價值。該研究以入組患者的平均3V-FFR值（2.72）為分界，將患者分為高3V-FFR組以及低3V-FFR組。在兩年的隨訪研究中發(fā)現，低3V-FFR組有更高的MACE發(fā)生率（7.1%比3.8%，HR 2.205，95%CI 1.201～4.048，P=0.011）。這主要是由于低3V-FFR組因心肌缺血，再次血運重建發(fā)生率明顯高于高3V-FFR組（6.2%比2.7%，HR 2.568，95%CI 1.283～5.140，P=0.008）。該研究認為3V-FFR評估生理性粥樣硬化負荷可以作為冠心病患者的預后指標，更低的3V-FFR值患者有更高的MACE發(fā)生風險。

在FRIEND研究［22］亞組分析中進一步探究了FFR對于冠狀動脈造影顯示＜50%狹窄病變預后的預測價值。冠狀動脈造影提示冠狀動脈直徑狹窄程度在≤19%、20～29%、30～39%、40～49%的病變中分別有2.5%、3.8%、9.0%以及15.1%的病變FFR值低于0.8，并且這類病變主要位于左主干及左前降支。對該研究中冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄程度低的患者（直徑狹窄程度＜50%）以FFR值0.8為界，分為低FFR組與高FFR組。兩年隨訪研究發(fā)現低FFR組有更高的MACE發(fā)生率（3.3%比1.2%，HR 3.371，95%CI 1.346～8.442，P=0.009）。而且該研究證明隨著病變FFR值升高，患者MACE發(fā)生率有明顯下降趨勢。同樣，校正多因素分析提示，對于冠狀動脈造影顯示狹窄程度低但進行延遲再血管化的患者，低FFR值（≤0.8）是不依賴于患者年齡、性別、高血壓病、糖尿病以及造影病變狹窄程度等MACE發(fā)生強有力的獨立預測因子（校正HR 2.617，95%CI 1.026～6.679，P=0.044）。

2.3 PCI術后FFR的臨床應用

理論上，支架成功置入后，病變冠狀動脈血流應恢復接近正常，即FFR值恢復至“1”。但越來越多的研究發(fā)現，冠心病患者PCI術后FFR值并未到達1，并且術后FFR值與預后高度相關［23-26］。早期的球囊擴張與裸金屬支架術后FFR測量發(fā)現，僅部分患者術后FFR值＞0.9（50%與68%），并且術后FFR值是發(fā)生MACE的獨立預測因子［23-24］。DK CRUSH VⅡ研究［25］則對藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）置入后的FFR值進一步探究。該研究共納入1476例基線FFR值＜0.8的DES置入患者，其中術后FFR值＞0.88的有998例。3年隨訪結果發(fā)現，術后FFR值＞0.88的患者靶血管失敗事件（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死以及具有臨床適應證的靶血管血運重建）發(fā)生率（6.1%比12.3%，P=0.002）、心原性死亡率（0.6%比1.9%，P=0.018）以及靶血管血運重建率（5.2%比11.8%，P=0.001）均少于術后FFR≤0.88的患者。同時，DES置入后的FFR值是3年內發(fā)生靶血管失敗事件的唯一獨立預測因子（OR 2.63，95%CI 1.87～5.42，P＜0.001）。Johnson等［26］薈萃分析同樣認為PCI術后FFR值與預后有明顯負相關（HR 0.86，95%CI 0.80～0.93，P＜0.001）。

Agarwal等［27］則對術后FFR值不理想的原因進一步探究，發(fā)現彌漫性病變（OR 3.54，95%CI 1.80～6.94，P＜0.01）、左前降支病變（OR 8.35，95%CI 3.82～18.27，P＜0.01）以及術前FFR值（OR 0.03，95%CI 0.004～0.23，P＜0.01）是術后FFR值不理想（FFR≤0.80）的獨立預測因子。目前認為術后FFR值不理想主要與以下幾點原因相關：（1）彌漫性病變、連續(xù)性/串聯性病變、冠狀動脈痙攣、血管嚴重扭曲、夾層形成等；（2）支架未充分覆蓋病變、次優(yōu)支架置入（支架膨脹不全等）、漂移現象等。

基于上述，推薦PCI術后行進一步測量FFR值，并依據術后FFR值優(yōu)化PCI策略。Agarwal等［28］在另外一項臨床研究中檢測了664處冠狀動脈病變PCI術后的FFR值，發(fā)現有143處病變術后FFR值未達標（FFR≤0.81）。對其中137處病變基于此進行了優(yōu)化操作，包括對42%病變的置入支架以更大的壓力進行擴張，對33%病變置入了另外一枚支架，對18%病變同時完成上述兩項操作，對9%病變用血管內超聲或光學相干斷層成像技術進行進一步解剖學檢測。對于根據術后FFR值行優(yōu)化PCI的病變，優(yōu)化治療后的FFR值較前升高［（0.78±0.07）比（0.87±0.05），P＜0.0001］，差異有統(tǒng)計學意義。該研究再次證明術后高FFR值相較于低FFR值的患者有更好的預后。

3 展望

綜上所述，FFR是目前心外膜冠狀動脈功能學狹窄檢測的金標準，具有高度可重復性，不受血流動力學等影響，可安全有效地指導PCI，減少不良事件發(fā)生。醫(yī)療資源使用方面也較傳統(tǒng)冠狀動脈造影指導的PCI進一步減少，避免了不必要的支架置入以及術后因MACE帶來的醫(yī)療資源消耗。然而，FFR也存在一定局限性，充血藥物的使用也帶來了患者術后胸悶不適等問題。但目前基于FFR的一系列技術，如瞬時無波形比值、定量血流分數以及無創(chuàng)性FFR等均在蓬勃發(fā)展。相信隨著技術進步，在避免FFR缺點的情況下可以進一步拓寬FFR相關技術應用，更好地指導患者臨床治療。