SeQuent Please藥物涂層球囊擴張術(shù)治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者臨床預后的回顧性分析

李占魯 王敏 欒毅 趙炎波 傅國勝 黃

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療方法中，藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）置入術(shù)仍然是目前主要的非藥物治療策略。但DES并非完美，存在著許多問題，如支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）、晚期血栓形成等。藥物涂層球囊（drugcoated balloons，DCB）自應(yīng)用于臨床以來，通過其在ISR病變的良好使用效果，被認為是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）領(lǐng)域的一次革命［1］。此外，DCB在冠狀動脈小血管病變中的使用亦取得了良好效果［2］?！敖槿霟o植入Nothing Left”目前在臨床應(yīng)用中越來越顯示出優(yōu)勢，是PCI發(fā)展的新趨勢。由于其無置入物殘留，降低了支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生，也保留了血管正常的生理性結(jié)構(gòu)，促進血管正性重構(gòu)；并且更短的雙聯(lián)抗血小板（double antiplatelet，DAP）時間也降低了出血風險；且DCB操作相對簡單?；谝陨希珼CB得到了指南推薦和被臨床廣泛應(yīng)用［3］。但DCB在臨床中的應(yīng)用效果，尤其是針對中國人群的使用情況，相關(guān)研究并未多見。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年5月7日至2017年6月28日在浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院住院行冠狀動脈造影，根據(jù)造影結(jié)果及腔內(nèi)影像學、血流儲備分數(shù)等檢查提示需行PCI患者的臨床資料。入選標準：所有患者根據(jù)相關(guān)指南或共識以及術(shù)者經(jīng)驗，至少有一處靶病變血管予以DCB擴張術(shù)［3-4］。排除標準：（1）DCB擴張后病變血管因出現(xiàn)NHLBI分型D-F型夾層和（或）殘余狹窄＞30%等情況，術(shù)者認為需另行支架置入的患者；（2）有嚴重合并癥，生存期小于半年的患者；（3）研究者認為不適合納入分析研究的患者（如喪失自主能力、嚴重肝腎功能衰竭等）。最終共納入246例患者。所有患者均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 研究方法

PCI均使用標準技術(shù)。SeQuent Please DCB裝有紫杉醇3 μg/mm2。選擇DCB的長度超過靶病變至少2 mm（近端和遠端）。DCB膨脹30～60 s，最小擴張壓為7 atm（1 atm=101.325 kPa）。靶病變的預處理根據(jù)病變由術(shù)者選擇預擴張球囊。所有患者在術(shù)前均給予阿司匹林100 mg口服（術(shù)后給予100 mg、每日1次長期口服），氯吡格雷600 mg負荷劑量口服（術(shù)后給予75 mg、每日1次口服，至少維持3個月）或替格瑞洛180 mg負荷劑量口服（術(shù)后給予180 mg、每日1次口服，至少維持3個月）?？诜盟庮~外持續(xù)時間由主治醫(yī)師決定。

1.3 觀察終點

以靶病變再次血運重建（target-lesion revascularization，TLR）和發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）為觀察終點。MACE包括心原性死亡、非致死性急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及TLR等。以住院材料、門診就診記錄或電話隨訪等方式收集終點數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用卡方檢驗；事件生存率分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患者基礎(chǔ)資料

共納入246例患者進行分析，平均年齡為（66.7±10.7）歲，其中男性199例（80.9%），糖尿病73例（29.7%），高血壓病175例（71.1%），吸煙史51例（20.7%），外周血管病變12例（4.9%），急性冠狀動脈綜合征患者133例（54.1%），穩(wěn)定型心絞痛患者113例（45.9%），總膽固醇（3.8±1.0）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（1.9±0.8）mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（1.0±0.3）mmol/L，估算的腎小球濾過率（83.8±21.5）ml/（min · 1.732），左心室射血分數(shù)（65.5±9.5）%，口服他汀類藥物245例（99.6%）、阿司匹林246例（100.0%）、氯吡格雷/替格瑞洛246例（100.0%）、β 阻滯藥142例（57.7%）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥143例（58.1%）。

2.2 所有患者冠狀動脈病變情況

246例患者中，共包含270處病變，其中ISR患者117例（47.6%，病變130處），冠狀動脈原發(fā)小血管病變患者91例（37.0%，病變101處），原發(fā)大血管病變患者15例（6.1%，病變16處），慢性完全閉塞（chronic complete occlusion，CTO）病變患者21例（8.5%，病變21處）以及冠狀動脈旁路移植術(shù)后橋血管病變患者2例（0.8%，病變2處），所有患者共使用312枚DCB，平均直徑為（2.7±0.5）mm，平均長度為（22.4±5.7）mm。所有患者中，單支血管病變130例（52.8%），雙支血管病變67例（27.2%），三支血管病變49例（19.9%）。病變部位在左主干3處（1.1%）、左前降支126處（46.7%），左回旋支67處（24.8%）、右冠狀動脈72處（26.7%）以及橋血管2處（0.7%）。CTO病變患者共有21例（8.5%），彌漫血管病變患者149例（60.6%），開口病變患者33例（13.4%），分叉病變患者39例（15.9%），冠狀動脈病變B2型/C型患者140例（56.9%）。術(shù)后10例患者靶病變出現(xiàn)夾層，包括A型夾層7例，B型夾層1例，C型夾層2例，所有夾層皆出現(xiàn)在原發(fā)病變患者（包括原發(fā)小血管病變9例、大血管病變1例）。

2.3 所有患者觀察終點

平均觀察時間為（18.8±7.7）個月，246例患者中死亡4例（1.6%），其中1例（0.4%）明確為心原性死亡，3例為非心原性死亡（1.2%，1例死于腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例死于多器官功能衰竭，1例死于低血糖）。術(shù)后完成影像學復查的患者74例（30.1%，73例冠狀動脈造影，1例冠狀動脈CT），其中明確靶病變處ISR的患者共19例（7.7%）。發(fā)生MACE共11例（4.5%），包括上述1例（0.4%）心原性死亡患者，另1例（0.4%）患者確定為靶病變處ISR所致的急性非致死性AMI后行TLR，9例（3.7%）患者為再狹窄后行TLR。

2.4 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者基礎(chǔ)資料及冠狀動脈病變情況比較

兩組患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病、吸煙史、外周血管病變比例、血脂情況、估算的腎小球濾過率、左心室射血分數(shù)以及服用藥物情況等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。ISR患者穩(wěn)定型心絞痛比例較原發(fā)小血管病變患者高（53.8%比39.6%，P=0.041），差異有統(tǒng)計學意義（表1）。兩組患者病變血管比例、病變部位、彌漫血管病變比例、冠狀動脈病變分型B2型/C型患者比例、DCB長度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。而原發(fā)小血管病變患者開口病變比例（26.4%比4.3%，P＜0.001）、夾層比例（9.9%比0.0，P=0.001）較ISR患者高，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者DCB直徑比較［（2.3±0.3）mm比（2.9±0.5）mm，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者基礎(chǔ)資料比較

2.5 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者終點事件比較

兩組患者心原性死亡比例、非致死性AMI比例、TLR比例以及總MACE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表3）。兩組患者無MACE生存率比較，原發(fā)小血管病變患者高于ISR患者（96.7%比94.9%，P=0.520），但差異無統(tǒng)計學意義（圖1）。

3 討論

本研究結(jié)果提示DCB在臨床中的應(yīng)用效果令人欣慰。Hee等［5］研究提示，147例患者的188處病變（原發(fā)病變118處，ISR病變70處），隨訪1.3年MACE發(fā)生率為17.0%。在Zivelonghi等［6］的研究中，143例患者的167處病灶（＜2.5 mm原發(fā)病灶41處，ISR病灶126處），隨訪12個月時無MACE總生存率為91.6%，48個月時為75.3%。Cortese等［7］回顧性研究提示，544例患者的583處病變中ISR所占比例為53.0%，其余為冠狀動脈原發(fā)病變，使用DCB擴張術(shù)治療，在隨訪（13.3 ± 7.4）個月后，TLR發(fā)生率為5.9%，MACE發(fā)生率為7.1%。不難看出，與本研究結(jié)果類似，且本研究結(jié)果似乎更優(yōu)，進一步證實了DCB在臨床使用的安全性。

表2 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者冠狀動脈病變情況比較

表3 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者終點事件比較［例（%）］

圖1 原發(fā)小血管病變患者及ISR患者無MACE生存率分析

DCB是治療ISR支架的公認替代品，其治療ISR的效果最早得到認可。DCB在冠狀動脈原發(fā)小血管病變中的使用也得到許多研究證據(jù)的支持。本研究中DCB在小血管病變中的使用效果和在ISR中的使用效果比較無明顯差異。同時最新2018年Lancet發(fā)表的BASKET-SMALL2研究［8］結(jié)果表明，對于直徑＜3 mm的原發(fā)小血管病變，382例患者使用DCB治療，376例患者使用DES治療，隨訪12個月后，兩組患者MACE發(fā)生率為（7.5%比7.3%，P=0.918）。在心原性死亡事件上，DES組死亡患者5例（1.3%），DCB組死亡12例（3.1%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。DCB組非致死性AMI發(fā)生率（1.6%比3.5%，P=0.112）、TLR發(fā)生率（3.4%比4.5%，P=0.438）、大出血比例（1.1%比2.4%，P＞0.05）比DES組低，差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究的91例原發(fā)小血管病變患者，平均隨訪18個月時MACE發(fā)生率為3.3%，TLR發(fā)生率為2.2%，和BASKET-SMALL2研究［8］結(jié)果相近，甚至Hee等［5］研究提示原發(fā)病變的MACE發(fā)生率顯著低于ISR發(fā)生率（1%比15%，P=0.03）。結(jié)合相關(guān)研究，可見DCB在冠狀動脈原發(fā)病變中的使用效果良好，尤其是小血管病變，至少不劣于在ISR病變中的使用效果［9-11］。進一步證明了DCB擴張術(shù)在小血管病變中使用的安全性，為小血管病變患者提供一種重要的替代治療方式。

DCB在原發(fā)大血管病變中使用的相關(guān)研究并不多見。于雪等［12-13］研究提示，對于血管直徑≥2.8 mm（222處病變）的原發(fā)大血管病變和＜2.8 mm（373處病變）的原發(fā)小血管病變患者使用DCB擴張術(shù)后，平均隨訪10.1個月，兩組患者MACE發(fā)生率（0.0比1.4%，P＞0.05）、TLR發(fā)生率（0.0比1.1%，P＞0.05）比較，差異均無統(tǒng)計學意義，且均無死亡病例。本研究有15例直徑≥2.8 mm的原發(fā)冠狀動脈大血管病變患者，雖然病例較少，但無MACE、TLR等發(fā)生，這與于雪等［12-13］研究類似。因此，DCB擴張術(shù)在原發(fā)大血管病變中的使用安全有效。

與DCB擴張相比，DES置入的優(yōu)點在于提供了良好的側(cè)向支撐力以防止斑塊彈性回縮，并確保手術(shù)后即時血管腔的保留。然而，如果冠狀動脈病變的預處理令人滿意，則不需要額外的側(cè)向支撐，大血管大腔承受彈性回縮的能力大于小血管的能力。DCB已被證明在小型冠狀血管中應(yīng)用是安全的［8］，在大冠狀血管中應(yīng)該更安全有效。但DCB不可能被應(yīng)用于所有病變，只有70.0%患者經(jīng)充分預處理后適合DCB使用，且價格昂貴。

分叉病變是臨床常見病變，對于ISR的分叉病變，雖然再次PCI有很好的臨床即時效果，但重復支架置入可能和晚期MACE的發(fā)生有關(guān)［14-15］。而DCB在臨床療效及晚期發(fā)生MACE兩方面都有很好的效果［16-18］。對于原位分叉病變，同樣有研究證實了應(yīng)用DCB的安全性和有效性［19-20］。本研究中有分叉病變30例，其中無死亡、AMI及TLR發(fā)生，MACE發(fā)生率為0.0，符合本研究結(jié)論。但對于分叉病變最佳治療策略仍證據(jù)不足，缺乏DCB治療后允許殘存狹窄程度的具體數(shù)據(jù)。面對不同的DCB品牌，未見直接的療效比較相關(guān)研究，以上問題有待進一步研究探索。

DCB在CTO病變患者中的應(yīng)用也是一種選擇，相關(guān)研究不多。PEPCAD-CTO研究［21］提示裸金屬支架＋紫杉醇涂層球囊和紫杉醇涂層支架對開通CTO病變的治療效果無明顯差異。K?ln等［22］研究證實，對于開通CTO病變，單純使用DCB亦是一種可行且耐受良好的方法，前提是靶病變要有很好的預處理效果。本研究有21例CTO病變患者，除1例靜脈橋血管CTO病變患者使用DCB后出現(xiàn)閉塞，其他未見TLR及MACE發(fā)生，進一步證實了DCB擴張術(shù)是CTO病變的有效治療方法。

Resch等［23］研究提示靜脈橋血管ISR患者使用DCB后1年的TLR發(fā)生率達56.0%，其發(fā)病機制及原因仍不十分明確。靜脈橋血管原發(fā)病變使用DCB效果如何，動脈橋血管原發(fā)病變、ISR病變使用DCB效果如何等問題仍需要進一步研究探討。

本研究為單中心回顧性分析研究，樣本量有限，尤其對于一些亞組的分析只能部分提示，無法得出肯定結(jié)論。且所有患者均接受了SeQuent Please DCB治療，研究結(jié)果只能推廣到接受類似治療的患者，接受其他類型DCB擴張的患者是否仍然有類似的效果并未可知。并非所有患者完成了冠狀動脈造影隨訪，許多病變可能已經(jīng)發(fā)展為臨床上無癥狀的ISR或閉塞病變，假設(shè)隨訪時效果良好，則可能高估了DCB在現(xiàn)實世界中的獲益。

綜上，本研究證實，在臨床中DCB被證實是一種有效的冠狀動脈血運重建策略，無論對ISR患者還是冠狀動脈小血管原發(fā)病變患者，其應(yīng)用應(yīng)該安全有效。同時對于大血管原發(fā)病變的使用效果值得研究者進一步探討。