中晚期肝癌降期手術(shù)策略及展望

向邦德 黎樂群

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別占惡性腫瘤第4位和第2位［1］。手術(shù)切除是肝癌最為有效的治療方法，但在我國50%～60%的肝癌患者就診時屬于中晚期［2］，失去了手術(shù)切除的機(jī)會。中晚期肝癌降期治療是指初始不可切除或臨界可切除的肝癌患者，通過各種治療手段使病灶轉(zhuǎn)化為可切除，最終接受手術(shù)切除，使患者獲得治愈機(jī)會［3］。初始評價肝癌不可切除的原因主要包括以下幾個方面：⑴腫瘤巨大，腫瘤緊貼或累及肝內(nèi)主管道，手術(shù)風(fēng)險大；⑵腫瘤合并大血管癌栓，如門靜脈主干或一級分支癌栓、合并下腔靜脈癌栓，切除過程中難以完全取凈癌栓或者有癌栓脫落，具有肝內(nèi)外播散風(fēng)險；⑶腫瘤切除后若剩余肝臟體積不足，術(shù)后合并肝功能衰竭風(fēng)險極大。因此，降期治療的目的包括縮小腫瘤、促使脈管癌栓縮小或消失、促進(jìn)剩余肝臟體積代償性增大，從而為患者創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會。

1 肝癌降期手術(shù)的發(fā)展歷史

降期治療來源于“downstaging”，但有學(xué)者認(rèn)為即使腫瘤縮小、血管癌栓縮小或消失、殘余肝臟體積代償性增大，仍不能改變大部分肝癌患者的臨床分期，例如肝癌合并門靜脈主干癌栓患者，通過綜合治療癌栓退縮到門靜脈一級分支，但是仍然屬于肝癌巴塞羅那臨床分期（BCLC）C期，除非術(shù)后病理證實癌栓達(dá)到病理完全緩解，因此有學(xué)者主張“轉(zhuǎn)化治療”（conversion therapy）更為確切。

1991年湯釗猷等［4］首次在國內(nèi)報道了1966年至1989年共482例經(jīng)剖腹探查手術(shù)證實的不可切除肝癌患者，通過肝動脈結(jié)扎、肝動脈插管化療、液氮冷凍治療、肝動脈灌注131碘-抗人肝癌鐵蛋白抗體、外放射治療等手段，成功使33例患者接受手術(shù)切除，術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為85.6%、73.7%和63.3%。1987年SITZMANN等［5］報道了11例經(jīng)手術(shù)證實的不可切除肝癌患者，通過肝動脈灌注131碘-抗人肝癌鐵蛋白抗體或90釔-抗人肝癌鐵蛋白抗體治療，聯(lián)合外放射治療或化療，最終7例患者可接受再切除，該文在討論部分記錄了與湯釗猷交流利用131碘-抗人肝癌鐵蛋白抗體降期治療的情況。隨后國際上陸續(xù)報道采用介入治療、放射治療、分子靶向治療、免疫治療、聯(lián)合治療等多種方法達(dá)到降期治療的目的。

2 肝癌降期手術(shù)的策略

2.1 以縮小腫瘤體積為主要目的的降期治療

20世紀(jì)60年代，由于對肝臟解剖認(rèn)識不足、影像診斷技術(shù)及手術(shù)器械落后等多種原因，大肝癌手術(shù)風(fēng)險巨大。經(jīng)肝動脈介入治療縮小腫瘤，獲得再切除機(jī)會是降期治療初始階段最常用的方法。肝動脈是肝癌的主要供血動脈，肝動脈灌注化療（TAI）、肝動脈栓塞（TAE）或肝動脈化療栓塞（TACE）可使腫瘤細(xì)胞大量壞死，腫瘤體積縮小，從而使部分肝癌患者獲得再手術(shù)切除的機(jī)會。

經(jīng)肝動脈栓塞放療（TARE)是國際上治療肝癌常用的手段。2004年LAU等［6］報道不能切除的肝癌采用90釔微球肝動脈介入治療聯(lián)合系統(tǒng)化療（PIAF方案）降期后再手術(shù)，取得了較好的效果。該研究共入組275例晚期肝癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為肝內(nèi)多發(fā)腫瘤，廣泛累及肝左葉和肝右葉的單發(fā)大肝癌，門靜脈主干、肝靜脈、下腔靜脈、肝總動脈受侵犯的肝癌患者，結(jié)果49例患者成功降期并接受手術(shù)切除，降期成功率為17.8%，5年生存率高達(dá)57%，手術(shù)效果可與早期可手術(shù)切除肝癌療效相媲美。2016年ZHANG等［7］總結(jié)了10年期間831例不能手術(shù)切除肝癌患者行TACE術(shù)，化療栓塞方案為阿霉素、碘化油和明膠海綿。該研究共82例患者降期為可手術(shù)切除，降期成功率為9.87%，其中接受肝切除手術(shù)43例，39例不愿意接受手術(shù)切除而繼續(xù)行TACE或索拉非尼等治療。結(jié)果顯示手術(shù)組中位生存期為49個月，2年、4年、5年生存率依次為93%、47%、26%，不愿意接受手術(shù)組中位生存期為31個月，2年、4年、5年生存率依次為74%、18%、10%，降期成功后再接受手術(shù)切除的患者生存率顯著高于未接受手術(shù)組（P=0.019）。

2.2 以縮小或滅活大血管癌栓為主要目的的降期治療

中晚期肝癌容易累及大脈管，形成門靜脈癌栓（PVTT）、肝靜脈癌栓和下腔靜脈癌栓。在我國約30%的初診肝癌患者合并門靜脈癌栓，這部分患者屬于BCLC C期，按照BCLC指南僅推薦索拉非尼治療，不建議手術(shù)切除。主要原因是一旦腫瘤侵犯大血管，容易出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，且癌栓切除或癌栓取出過程易促使癌栓脫落，造成醫(yī)源性擴(kuò)散。因此，若術(shù)前能使大血管癌栓縮小或消失，癌栓內(nèi)癌細(xì)胞活性降低，勢必可降低術(shù)中醫(yī)源性播散的風(fēng)險。

在二維放療技術(shù)時代，全肝照射30～35 Gy即可出現(xiàn)不可逆的放射性肝病，致死率較高，因此肝癌放射治療的臨床地位偏低。隨著放療設(shè)備更新和技術(shù)的發(fā)展，近年出現(xiàn)了三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療等技術(shù)，放療的精準(zhǔn)度大幅度提高。大量研究表明，放療可使肝腫瘤明顯縮小，亦可使血管癌栓明顯退縮，為手術(shù)切除創(chuàng)造更好的機(jī)會，在肝癌降期治療中的作用越來越受重視。YEH等［8］回顧性分析106例合并PVTT肝癌患者接受術(shù)前調(diào)強(qiáng)放療，放療總劑量為60 Gy，其中癌栓位于門靜脈主干30例次，門靜脈右支71例次，門靜脈左支37例次，共12例患者成功降期并接受手術(shù)切除，2年總生存率為66.7%，中位生存期為30個月，顯著優(yōu)于未能手術(shù)的患者。2018年WEI等［9］報道了一項RCT研究，原發(fā)灶可切除肝癌伴PVTT患者，低劑量（18 Gy）術(shù)前放療組較單純手術(shù)組OS和DFS顯著提高。該研究入組標(biāo)準(zhǔn)為HCC原發(fā)灶可切除，PVTT侵犯門靜脈右支、左支或主干，單純手術(shù)組和新輔助放療+手術(shù)組各82例，新輔助放療組6個月、12個月、18個月和24個月的OS分別為89.0%、75.2%、43.9%和27.4%，單純手術(shù)組分別為81.7%、43.1%、16.7%和9.4%。值得注意的是，盡管新輔助放療組PVTT僅給予18 Gy放療劑量，但已有12例患者獲得PVTT降期（PVTT從程式分型的Ⅲ型降至Ⅱ型或從Ⅱ型降至Ⅰ型），且新輔助放療組OS與DFS顯著改善。提示門靜脈癌栓對放療較敏感，癌栓內(nèi)癌細(xì)胞能迅速被射線殺傷或滅活，即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細(xì)胞脫落到剩余肝臟，由于癌細(xì)胞活性降低，亦難以增殖存活，因此降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2.3 以增加剩余肝臟體積為目的的降期治療

近年來，隨著肝臟外科技術(shù)發(fā)展，肝臟手術(shù)已無禁區(qū)。但因腫瘤過大，切除肝臟過多，剩余肝臟體積不足導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭已成為制約肝臟外科的瓶頸。一般而言，對于無肝硬化者，剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積應(yīng)＞20%～30%；對于合并肝硬化、重度脂肪肝和化療相關(guān)肝損傷的患者，剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積應(yīng)＞40%。促進(jìn)剩余肝臟增生然后再切除腫瘤的二步肝切除術(shù)是剩余肝體積不足患者的常用策略。早在1990年，MAKUUCHI等即應(yīng)用門靜脈栓塞促進(jìn)剩余肝臟增生行分期肝切除手術(shù)，開創(chuàng)了二步肝切除術(shù)的歷史，為肝癌患者帶來根治性切除機(jī)會，極大地改善了這部分患者的預(yù)后。這一方法至今仍然是國際首選的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但其缺點是剩余肝增生速度較慢，一般需要4～6周，部分患者在等待期因腫瘤增大或剩余肝增生不明顯而失去手術(shù)切除機(jī)會。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近十年來肝臟外科的新技術(shù)，能在短時間內(nèi)（1～2周內(nèi)）有效促進(jìn)剩余肝臟再生，使部分患者獲得降期后再手術(shù)切除的機(jī)會。ALPPS是2007年由德國Schlitt創(chuàng)立的一種手術(shù)方式。2013年周儉等［10］施行了亞洲首例ALPPS。2015年本團(tuán)隊亦開始實施該手術(shù)［11］。2018年 WANG 等［12］報道了50例肝癌患者計劃實施ALPPS，其中41例患者成功完成了第二期手術(shù)，第一期手術(shù)使殘余肝體積增加了56.8%，1年、3年總生存率分別為64.2%和60.2%，明顯優(yōu)于單純TACE組（1年、3年總生存率分別為50.0%和7.1%），但與首次行大范圍肝切除術(shù)肝癌患者的生存率比較無顯著性差異。ALPPS創(chuàng)傷大，該組患者圍手術(shù)期死亡率達(dá)11.1%，因此建議術(shù)前充分評估，謹(jǐn)慎選擇該術(shù)式。

2.4 聯(lián)合治療在肝癌降期治療中的作用

多種治療手段聯(lián)合的綜合治療是肝癌主要的治療模式，降期治療也不例外。近年來中晚期肝癌多種手段聯(lián)合治療后降期再手術(shù)切除的研究越來越多，其中放療聯(lián)合經(jīng)肝動脈介入治療的效果令人振奮。

2.4.1 放療聯(lián)合TACE降期治療 YOON等［13］于2018年前瞻性地將90例肝癌伴大血管侵犯的患者按照1∶1隨機(jī)分配至索拉非尼組和放療聯(lián)合TACE組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合TACE組中位無疾病進(jìn)展生存期、中位生存期和總生存率均明顯優(yōu)于索拉非尼組。尤其值得注意的是，放療聯(lián)合TACE組中5例患者（11.1%）降期成功且獲得根治性手術(shù)切除機(jī)會，而索拉非尼組無一例患者獲得手術(shù)切除機(jī)會。

2.4.2 放療聯(lián)合TAI降期治療 LEE等［14］報道243例進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者，其中合并大血管癌栓155例，采用放療聯(lián)合肝動脈灌注5-氟尿嘧啶化療，放療靶區(qū)包含門靜脈癌栓，結(jié)果32例（13.2%）成功降期患者接受再切除術(shù)，其中15例患者合并大血管癌栓。該研究判斷患者能接受手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤能完整切除；AFP增高者術(shù)前下降至小于20 ng/mL；異常凝血酶原增高者術(shù)前下降至小于40 mAU/mL。降期后再切除組的剩余肝體積從初始治療前的47.5%增加到手術(shù)前的69.9%；降期后再切除組5年生存率為49.6%，未能切除組僅為9.8%。說明放療聯(lián)合肝動脈灌注不但能降低患者T分期，還能增加殘肝體積，提高患者接受手術(shù)切除的機(jī)會。HAMAOKA等［15］報道52例合并門靜脈主干或一級分支癌栓的肝癌患者，初始治療時評估不能手術(shù)干凈切除肝內(nèi)腫瘤，門靜脈癌栓給予三維適形放療，同時肝動脈灌注5-氟尿嘧啶、順鉑，結(jié)果32例患者癌栓縮小達(dá)50%～100%，9例降期成功，其中7例接受了肝癌切除術(shù)，2例因完全緩解未行手術(shù)切除。7例切除組和43例未能切除組1年、2年、3年生存率分別為100%、100%、71%和50%、20%、18%，降期后再切除組患者的生存時間顯著延長。

3 肝癌降期治療的爭議及展望

從技術(shù)層面而言，降期治療可使部分肝癌患者獲得手術(shù)再切除的機(jī)會，但以下問題不容忽視：⑴在降期治療期間，可能出現(xiàn)腫瘤局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)切除機(jī)會；⑵部分降期治療手段如放射治療、TACE、肝動脈灌注化療等對肝儲備功能可造成潛在損傷，不可避免地增加了術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生風(fēng)險，已有報道放療后降期再手術(shù)切除，膽瘺發(fā)生風(fēng)險明顯增高；⑶降期治療雖然能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死，但治療導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)是否促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移值得關(guān)注。

篩選出腫瘤生物學(xué)特性較好的患者接受手術(shù)可能是降期治療最值得關(guān)注的優(yōu)點。如合并門靜脈癌栓的患者接受放療聯(lián)合肝動脈灌注化療，一般需等待1～2個月才能評估能否接受手術(shù)，利用這個窗口期可以觀察腫瘤生物學(xué)行為，如出現(xiàn)腫瘤增大、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移等，則提示腫瘤侵襲性強(qiáng)，這部分患者即使一期手術(shù)切除，遠(yuǎn)期療效亦不理想；而對于腫瘤和癌栓縮小且未出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者，說明腫瘤生物學(xué)行為相對較好，值得接受手術(shù)切除。2018年CHONG等［16］研究也證實了這一觀點。該研究采用放療聯(lián)合肝動脈灌注5-氟尿嘧啶化療治療98例合并門靜脈一級分支或二級分支癌栓的肝癌患者（TNMⅢb），結(jié)果降期后再手術(shù)切除26例，直接手術(shù)切除18例，降期后再手術(shù)切除的26例患者中位生存期為62個月，顯著優(yōu)于直接手術(shù)患者的中位生存期15個月，提示降期治療可能是篩選腫瘤生物學(xué)特性的較好方法。

總之，降期治療為中晚期肝癌患者創(chuàng)造了手術(shù)切除的機(jī)會，但如何提高降期成功率、預(yù)測降期治療的效果、降低手術(shù)風(fēng)險均有待進(jìn)一步研究。能否合理利用降期治療窗口期判斷腫瘤生物學(xué)特性更是值得關(guān)注的研究方向。隨著分子靶向藥物和免疫治療藥物的出現(xiàn)，藥物治療也可能為中晚期肝癌降期手術(shù)提供新方法。