腫瘤寡轉(zhuǎn)移及其治療的研究進(jìn)展

薛耀勤 郭志

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為只要腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，即使只有一個轉(zhuǎn)移灶，癌細(xì)胞也會通過一系列反應(yīng)到達(dá)全身從而形成廣泛轉(zhuǎn)移，因此認(rèn)為局部治療意義不大。Hellman等[1]于1995年首次提出“寡轉(zhuǎn)移”（Oligometastasis）的概念，是指患者的原發(fā)腫瘤發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是局限在某個器官內(nèi)，而且轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量較少，通常是1～5個，其認(rèn)為腫瘤在此狀態(tài)，如果選擇合適的局部治療，患者可能達(dá)到“治愈”效果。本文就腫瘤寡轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生機(jī)制、治療方法、臨床療效及預(yù)后的影響因素進(jìn)行綜述。

一、腫瘤寡轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生機(jī)制

“種子土壤學(xué)說”認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與腫瘤所處的微環(huán)境密切相關(guān)。當(dāng)基因不穩(wěn)定的癌細(xì)胞適應(yīng)遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤的組織微環(huán)境時，就會發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。這一過程既包括選擇對癌細(xì)胞有利的性狀，也包括在腫瘤基質(zhì)中同時招募能容納轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵襲的性狀。隨后腫瘤細(xì)胞穿過各種屏障，逃避宿主免疫監(jiān)視，隨循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入靶器官，誘導(dǎo)形成新生腫瘤供血血管，腫瘤細(xì)胞大量復(fù)制增殖，形成轉(zhuǎn)移灶[3]。靶器官的微環(huán)境、原發(fā)腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性及腫瘤周圍的微環(huán)境通過復(fù)雜的相互作用，共同導(dǎo)致了腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，轉(zhuǎn)移瘤的治療不僅要針對原發(fā)腫瘤細(xì)胞，而且還要針對靶器官的微環(huán)境[4]。從基因方面，Lussier等[5]研究發(fā)現(xiàn)，microRNA表達(dá)的高低可以反映患者的腫瘤是處于寡轉(zhuǎn)移還是多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者未能發(fā)展為廣泛轉(zhuǎn)移是因?yàn)閙icroRNA獨(dú)特的優(yōu)先特征，其包含microRNA-200家族，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移與表達(dá)增高的細(xì)胞系microRNA-200C密切相關(guān)。

二、寡轉(zhuǎn)移的治療方法及臨床療效

（一）肝轉(zhuǎn)移瘤

1.手術(shù)治療:臨床中，結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移較多見，當(dāng)診斷為結(jié)直腸癌時，超過一半的患者已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移，5年生存率為0，放棄治療患者的中位生存期只有6.9個月[6]。雖然手術(shù)治療可使患者長期生存，但只有15%～20%的患者可以行外科手術(shù)切除治療。新手術(shù)方法的使用，如分期切除、術(shù)前門靜脈栓塞和二次手術(shù)切除能提高手術(shù)切除率。

對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者首選手術(shù)治療，將肝轉(zhuǎn)移灶切除后，患者10年生存率為23%、5年生存率為32%[7]。對非CRLM患者，手術(shù)切除也能使患者獲得較長的生存期，有研究對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者行手術(shù)切除，術(shù)后2、3、5年的生存率分別為58%～86%、35%～79%、21%～61%[8]。對惡性黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者行轉(zhuǎn)移灶切除后，患者的中位總生存期從原來的14個月增長到24個月[9]。Mise等[10]對CRLM患者行肺轉(zhuǎn)移灶切除，其術(shù)后3、5年的生存率分別為42.9%、13.1%，高于單純化療組（14.1%、1.6%），但低于肝肺轉(zhuǎn)移灶切除組（68.9%、56.9%）。一項(xiàng)大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn):對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者，行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時切除并聯(lián)合化療比未接受任何治療患者的生存期長[11]。

2.分期肝切除術(shù):意大利開展的一項(xiàng)多中心研究對130例雙葉CRLM患者進(jìn)行二期肝切除術(shù)，患者術(shù)前行門靜脈栓塞或門靜脈結(jié)扎用于增加未來殘肝的體積，之后完成二期肝切除，結(jié)果顯示患者中位生存期達(dá)43個月，5年生存率為32.1%，10年生存率為24.1%[12]。

3.轉(zhuǎn)化治療:雖然手術(shù)使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得了較高生存期，但仍有許多患者不能手術(shù)切除，如何使這部分患者重新獲得手術(shù)機(jī)會，轉(zhuǎn)化治療給手術(shù)治療提供了機(jī)會，使更多的患者通過手術(shù)獲益，化療藥物的進(jìn)步以及其和靶向藥物的結(jié)合帶來了更好的療效和較少的并發(fā)癥。

Gruenberger等[13]在奧地利、法國、西班牙和英國的16個中心進(jìn)行的一項(xiàng)多國II期臨床研究中，采用貝伐單抗聯(lián)合全身化療治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)用貝伐單抗-FOLFOXIRI治療后，腫瘤縮小至能行手術(shù)的完全切除率為61%，而用貝伐單抗-mFOLFOX-6治療后手術(shù)的完全切除率為49%；R0切除率分別為49%和23%；貝伐單抗-FOLFOXIRI總有效率為81%，貝伐單抗-mFOLFOX-6為62%；兩組方案的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為18.6個月和11.5個月；性粒細(xì)胞減少率分別為50%、35%；腹瀉發(fā)生率分別為30%、14%。

4.射頻消融（RFA）:近年來，局部治療作為新興技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，發(fā)揮重要的作用，行RFA治療CRLM的5年生存率各中心報(bào)道差異較大，局部復(fù)發(fā)率也有較大差異[14-15]，雖然并發(fā)癥和病死率較低，但需要進(jìn)一步研究以提高其局部無復(fù)發(fā)率和無進(jìn)展生存期，在歐美的結(jié)直腸癌共識中，RFA已作為一種可以選擇的治療方式[16]。

Lee等[17]對408例CRLM患者分別用RFA和手術(shù)進(jìn)行治療，射頻組的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯高于肝轉(zhuǎn)移灶切除組（P=0.021），而肝外復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.716），對于肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶>2 cm的患者，肝轉(zhuǎn)移灶切除組的生存時間長于射頻治療組（P=0.034），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對于單個轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶≤2 cm的患者，兩種治療方法的生存曲線無明顯差異；提示對于單發(fā)或轉(zhuǎn)移灶直徑較小的患者，RFA可能更合適。Li等[18]比較化療聯(lián)合RFA與單純化療治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的效果，發(fā)現(xiàn)對于肝寡轉(zhuǎn)移灶≤3個的患者，化療聯(lián)合RFA組的生存率更高。

5.肝動脈化療灌注（HAIC）和肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）:D’Angelica等[19]在一項(xiàng) II期臨床試驗(yàn)中研究腫瘤的轉(zhuǎn)化率，其選取不可切除CRLM患者49例，24例采用化療+貝伐單抗+HAIC治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗治療沒有影響治療效果，延長總生存期和無進(jìn)展生存期（PFS）的唯一因素是腫瘤的轉(zhuǎn)化率；其中轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除患者的3年生存率為80%，遠(yuǎn)高于未行手術(shù)的患者（26%），對于廣泛轉(zhuǎn)移不能切除的CRLM，47%的患者行HAIC聯(lián)合全身化療后能完全切除，從而延長患者長期生存時間。

Vogl等[20]對56例不可切除胃癌肝轉(zhuǎn)移患者行TACE聯(lián)合化療，共進(jìn)行310次TACE，局部化療方案包括單純絲裂霉素（30.4%）、絲裂霉素+吉西他濱（33.9%）、順鉑+吉西他濱+絲裂霉素（35.7%），用碘油和淀粉微球栓塞。結(jié)果發(fā)現(xiàn):局部腫瘤完全緩解1例（1.8%），部分緩解1例（1.8%），穩(wěn)定29例（51.8%），進(jìn)展25例（44.6%）。術(shù)后1、2、3年的生存率分別為58%、38%、23%，中位生存期13個月；并發(fā)現(xiàn)順鉑+吉西他濱+絲裂霉素組生存期最長。但介入治療本身也存在一定局限性，有時效果并不理想。

Wu等[21]采用TACE聯(lián)合同步經(jīng)皮微波消融（MWA）治療CRLM患者30例（43個病灶），病灶完全消融率為81.4%（35/43）；術(shù)后1個月完全緩解8例（26.7%），部分緩解 17例（56.7%），總有效率為83.4%；無進(jìn)展生存期為5個月，總生存期為11個月；1年生存率為46.7%，2年生存率為25.4%；提示TACE聯(lián)合同步經(jīng)皮穿刺MWA治療CRLM是安全有效的。

Hashimoto等[22]報(bào)道一例年齡50～60歲的直腸類癌并多發(fā)肝轉(zhuǎn)移婦女，經(jīng)肛門局部切除直腸腫瘤，術(shù)中超聲顯示肝內(nèi)8枚低回聲腫塊，進(jìn)行了肝部分切除術(shù)（S5/6，S8），并進(jìn)行了微波消融治療。術(shù)后37個月，肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，經(jīng)多次TACE治療后，有效地控制了肝轉(zhuǎn)移灶，患者在復(fù)發(fā)肝轉(zhuǎn)移后活了50多個月。提示TACE治療直腸類癌來源的肝轉(zhuǎn)移灶是有效的。

也有學(xué)者報(bào)道不良反應(yīng)的，Cruz等[23]報(bào)告一例高齡盲腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)荷載100 mg伊立替康的藥物微球（DEBIRI）聯(lián)合經(jīng)區(qū)域動脈TACE治療后，出現(xiàn)4級骨髓抑制，隨后又出現(xiàn)脫發(fā)，最后發(fā)現(xiàn)該患者有UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1家族多肽A1（UGT1A1）突變，UGT1A1酶基因多態(tài)性可能通過葡萄糖醛酸氧化途徑清除活性代謝物SN38，從而增加了伊立替康的相關(guān)毒性。

De Souza等[24]報(bào)道一例56歲的女性患者聯(lián)合應(yīng)用釔90（90Y）樹脂栓塞治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的安全性和有效性，患者之前接受過半結(jié)腸切除術(shù)和化療，同時接受了兩次90Y放射栓塞治療，先是針對最大的右葉腫瘤，后是針對較小的左葉腫瘤，再對右葉腫瘤再治療，結(jié)果提示部分緩解，患者癌胚抗原（CEA）水平下降。

綜上，TACE雖然沒有替代手術(shù)成為一線的治療方法，但其在CRLM中的作用越來越明顯，以上研究均提示TACE可以在術(shù)前和術(shù)后縮小轉(zhuǎn)移灶體積，縮短手術(shù)時間，延長患者生存期。

6.放射治療:近年來，立體定向放療（SBRT）成為治療寡轉(zhuǎn)移的首選方法之一，其優(yōu)勢是采用分次劑量、短療程分割模式。Rusthoven等[25]開展的一項(xiàng)前瞻性、多中心的I/II期臨床試驗(yàn)研究，旨在探討SBRT治療肝臟寡轉(zhuǎn)移（病灶1～3個，直徑＜6 cm）的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn):中位隨訪16個月，中位腫瘤直徑為2.7 cm，經(jīng)SBRT治療后7.5個月，僅3個病灶發(fā)生局部進(jìn)展；治療后1、2年的局部控制率分別為95%、92%；對于直徑≤3 cm的病灶，2年局部控制率為100%。中位生存期為20.5個月；提示高劑量SBRT治療1～3個肝轉(zhuǎn)移瘤是安全有效的。

（二）肺轉(zhuǎn)移瘤

Shimada等[26]研究272例非小細(xì)胞肺癌患者的寡轉(zhuǎn)移情況，其中遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)類型分為寡轉(zhuǎn)移型76例，多轉(zhuǎn)移型196例。寡轉(zhuǎn)移型患者中47例（62%）接受局部治療（手術(shù)5例，放射治療9例，化療28例，化療5例）。多因素分析顯示，高齡、非腺癌、無疾病間隔時間短、無肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)后生存不良顯著相關(guān)，而化療和較長的無疾病間隔則與腦寡轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)后生存率相關(guān)，寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)本身是一個重要的有利因素，選擇合理的治療方法非常重要。Yamauchi等[27]采用經(jīng)皮冷凍消融治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者24例，行冷凍消融治療30次，結(jié)果發(fā)現(xiàn):患者術(shù)后1、3年的局部無進(jìn)展生存率分別為90.8%、59%；腫瘤直徑≤15 mm患者的3年局部無進(jìn)展生存率為79.8%，高于直徑＞15 mm的患者（28.6%），術(shù)后1、3年的總生存率分別為91%和59.6%；主要并發(fā)癥為氣胸19次（63%），胸腔積液21次（70%），暫時性和自限性咯血13次（43%），針道轉(zhuǎn)移1次（3%）；表明氬氦刀冷凍消融治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移安全有效，尤其對于腫瘤直徑≤15 mm的患者。

SBRT也是非常有效的治療方法，Okunieff等[28]采用SBRT治療49例肺寡轉(zhuǎn)移瘤患者，病灶1～5個，平均2.6個；腫瘤最大直徑0.3～7.7 cm，平均2.1 cm；劑量為5 Gy/次，總劑量50 Gy；平均隨訪18.7個月；42例患者的病變得到局部控制；患者中位生存期為23.4個月；1年和2年的無進(jìn)展生存率分別為25%和16%。

（三）其他部位轉(zhuǎn)移瘤

肺癌和腎癌容易發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移，Zheng等[29]回顧性研究腎上腺切除術(shù)治療47例腎上腺轉(zhuǎn)移瘤患者的生存情況，對部分患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時切除，結(jié)果示患者的中位生存期為29.7（2～62個月）。

Chawla等[30]研究SBRT治療腎上腺轉(zhuǎn)移瘤的療效:1年生存率44%、局部控制率55%、遠(yuǎn)處控制率13%。Gunjur等[31]比較立體定向消融放療（SABR）和手術(shù)切除治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移的療效，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的2年局部控制率為84%、生存率為46%，而SABR組分別為63%和19%。其認(rèn)為手術(shù)治療腎上腺轉(zhuǎn)移瘤是可行的，在手術(shù)不可行或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不可接受的情況下，SABR是一種有效的選擇。

Yao等[32]研究局部消融治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的效果，其3年局部控制率為90%，高于手術(shù)治療組的66%；3年生存率為92%，高于手術(shù)治療組的54%，因此認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌可能更適合積極的局部消融治療。

骨轉(zhuǎn)移占所有轉(zhuǎn)移的20%左右，通常會引起劇烈的疼痛，此時一般會行姑息性的手術(shù)來提高患者的生存質(zhì)量[33]。目前SBRT作為一種安全、有效且無創(chuàng)的手段在治療脊柱局限性轉(zhuǎn)移方面取得了不錯的效果。Milano等[34]對40例乳腺癌患者共85個骨轉(zhuǎn)移病灶行SBRT治療，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后2年的生存率為76%，4年生存率為59%。而且乳腺癌骨局限性轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后優(yōu)于其他部位轉(zhuǎn)移患者。

綜上，晚期惡性腫瘤中有相當(dāng)一部分處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，有效的局部治療聯(lián)合合理的全身治療可取得較好的療效。

三、寡轉(zhuǎn)移臨床療效的影響因素

1.原發(fā)腫瘤的類型:Takeda等[35]認(rèn)為，結(jié)直腸癌肺寡轉(zhuǎn)移的1年局部控制率低于其他來源肺寡轉(zhuǎn)移（80%vs.94%），2年的局部控制率也較低（72%vs.94%）。Okunieff等[28]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過SBRT治療肺寡轉(zhuǎn)移后，原發(fā)腫瘤為乳腺癌的預(yù)后較好。但Norihisa等[36]研究認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后與原發(fā)腫瘤的類型關(guān)系不大。

2.轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、大小及位置:Salama等[37]研究SBRT治療腫瘤寡轉(zhuǎn)移，按轉(zhuǎn)移灶的多寡分組，結(jié)果示1～3個轉(zhuǎn)移灶組的無進(jìn)展生存期明顯長于4～5個轉(zhuǎn)移灶組，此外，4～5個轉(zhuǎn)移灶組中75%的患者最終發(fā)展為廣泛轉(zhuǎn)移，而1～3個轉(zhuǎn)移灶組中只有46%發(fā)展為廣泛轉(zhuǎn)移。Wersall等[38]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶≤3個患者的中位生存期為37個月，轉(zhuǎn)移灶>3個患者的中位生存期為19個月。

轉(zhuǎn)移灶的大小和腫瘤的預(yù)后也有關(guān)系，Rusthoven等[25]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶≤3 cm患者的2年局部控制率為100%，高于>3 cm的77%。轉(zhuǎn)移灶發(fā)生的位置也是影響預(yù)后的一個重要因素，轉(zhuǎn)移灶局限于骨以及胸部淋巴結(jié)的患者比肝和肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后要好[39]，而發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差[40]。但是，由于腫瘤轉(zhuǎn)移的器官特異性，所以很難區(qū)分究竟是轉(zhuǎn)移灶的部位還是原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型造成了預(yù)后的差異，同時在寡轉(zhuǎn)移的定義中并沒有提到關(guān)于腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶大小的界定。因此需要進(jìn)行更多的研究來對寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和大小做一個嚴(yán)格的定義。

3.伴隨遠(yuǎn)隔效應(yīng):伴隨遠(yuǎn)隔效應(yīng)最初定義為在沒有進(jìn)行全身治療的情況下，在放療過程中，放療靶區(qū)內(nèi)的腫瘤縮小的同時，靶區(qū)外的某些轉(zhuǎn)移灶也一同減少或縮小的現(xiàn)象[41]?，F(xiàn)在通過其他的某些局部治療措施如局部消融治療、外科手術(shù)等也會產(chǎn)生這種效應(yīng)。

四、展望

腫瘤寡轉(zhuǎn)移有獨(dú)特的生物學(xué)特性及較好的預(yù)后，有效的局部治療能得到不錯的療效。但寡轉(zhuǎn)移患者的篩選仍然存在很多問題，尚缺乏判斷寡轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，目前的研究大多為回顧性。應(yīng)開展更多的前瞻性研究，明確寡轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為患者選擇以局部治療為主，全身化療或靶向治療為輔的最佳的個體化治療方案。且患者的臨床特征和分子生物學(xué)特性與腫瘤寡轉(zhuǎn)移有關(guān)，有必要進(jìn)行更深入的寡轉(zhuǎn)移分子生物學(xué)的研究，以預(yù)測和指導(dǎo)腫瘤寡轉(zhuǎn)移的診斷和治療。